分子標的治療における残存・耐性化機序の解明と克服に向けた基礎研究

• 研究課題/領域番号: 22390192
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 直江 知樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50217634)
• 研究分担者: 冨田 章裕 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80378215) ; 南 陽介 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE 特任講師 (60513752)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2010年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 分子標的治療 / 残存 / 耐性 / がん薬物治療 / キナーゼ阻害剤

研究概要

イマチニブなどシグナル伝達阻害薬あるいはリツキシマブなど抗体薬によって、造血器腫瘍の治療成績は大きく向上したが、治療後の残存や耐性化が今日的な問題となっている。 本研究では(1)慢性骨髄性白血病 CML における ABL 阻害剤(2)B 細胞悪性リンパ腫におけるリツキシマブ療法(3)急性前骨髄球性白血病 APL における亜ヒ酸療法における残存・耐性について、その機序の解明と克服について研究した。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of Ponatinib with Hedgehog Antagonist Vismodegib for Therapy-Resistant BCR-ABL1-Positive Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Minami Y, Naoe T, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19 号: 6 ページ: 1422-1432
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-1777
  • 査読あり
• [雑誌論文] CML cells expressing the TEL/MDS1/EVI1 fusion are resistant to imatinib-induced apoptosis through inhibition of BAD, but are resensitized with ABT-737 (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Tomita A, Minami Y, Abe A, Hind CK, Kiyoi H, Cragg MS, Naoe T.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 40 ページ: 724-737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Using peripheral blood circulating DNAs to detect CpG global methylation status and genetic mutations in patients with myelodysplastic syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriyama C, Tomita A, Hoshino H,Adachi-Shirahata M, Furukawa-Hibi Y, Yamada K, Kiyoi H, Naoe T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 ページ: 662-669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y654 of β-catenin is essential for FLT3/ITD-related tyrosine phosphorylation and nuclear localization of β-catenin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajiguchi T, Katsumi A, Tanizaki R, Kiyoi H, Naoe T
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 88 ページ: 314-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retention of CD34(+) CML stem/progenitor cells during imatinib treatment and rapid decline after treatment with second-generation BCR-ABL inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Abe A, Minami M, Kitamura K, Hiraga J, Mizuno S, Ymamoto K, Sawa M, Inagaki Y, Miyamura K, Naoe T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2142-2143
  • 査読あり
• [雑誌論文] B Cell Receptor-ERK1/2 Signal Cancels PAX5-Dependent Repression of BLIMP1 through PAX5 Phosphorylation: A Mechanism of Antigen-Triggering Plasma Cell Differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Hayakawa F, Kurahashi S, Sugimoto K, Minami Y, Tomita A, Naoe T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 ページ: 6127-6134
  • 査読あり
• [雑誌論文] CML cells expressing the TEL/MDS1/EVI1 fusion are resistant to imatinib-induced apoptosis through inhibition of BAD, but are resensitized with ABT-737. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Tomita A, Minami Y, Kiyoi H, Naoe T et al.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 40 号: 9 ページ: 724-737
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y654 of β-catenin is essential for FLT3/ITD-related tyrosine phosphorylation and nuclear localization of β-catenin (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kajiguchi
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: (in press) 号: 4 ページ: 314-320
  • DOI: 10.1111/j.1600-0609.2011.01738.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mTOR inhibitor, everolimus (RAD001), overcomes resistanceto imatinib in quiescent Ph-positive acute lymphoblastic leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka Y, Minami M, Minami Y, Sugimoto K, Hayakawa F, Miyata Y, Abe A, Goff DJ, Kiyoi H, Naoe T.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 1(5)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense mutations in PML-RARA critical for the lack of responsiveness to arsenic trioxide treatment. (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto E, Tomita A, Hayakawa F, Atsumi A, Kiyoi H, Naoe T
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 1600-1609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Adult Leukemia Study Group. BCR-ABL1 mutations in patients with imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia by use of the PCR-Invader assay. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Miyawaki S, Kimura F, Kanamori H, Ohtake S, Kitamura K, Fujita H, Sugiura I, Usuki K, Emi N, Tamaki S, Aoyama Y, Kaya H, Naoe T, Tadokoro K, Yamaguchi T, Ohno R, Ohnishi K
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 35 ページ: 598-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] PAX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX5 and PML (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi S, Hayakawa F, Miyata Y, Yasuda T, Minami Y, Tsuzuki S, Abe A, Naoe T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 1822-1830
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mTOR inhibitor, everolimus(RAD001), overcomes resistance to imatinib in quiescent Ph-positive acute lymphoblastic leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka Y, Naoe T, et al
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 1 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/bcj.2011.16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense mutations in PML-RARA are critical for the lack of responsiveness to arsenic trioxide treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto E, Naoe T, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 1600-1609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Adult Leukemia Study Group. BCR-ABL1 mutations in patients with imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia by use of the PCR-Invader assay (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Naoe T, et al
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 35 ページ: 598-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] PAX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX5 and PML. Oncogene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi S, Naoe T, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 1822-1830
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-ABL1 mutations in patients with imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia by use of the PCR-Invader assay. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono T, Naoe T, et al.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] AX5-PML acts as a dual dominant-negative form of both PAX 5 and PML. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi S, Naoe T, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trough plasma concentration of imatinib reflects BCR-ABL kinase inhibitory activity and clinical response in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a report from the BINGO study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Kiyoi H, Watanabe K, Miyamura K, Nakano Y, Kitamura K, Kohno A, Sugiura I, Yokozawa T, Hanamura A, Yamamoto K, Iida H, Emi N, Suzuki R, Ohnishi K, Naoe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 2186-2192
  • NAID: 10027832450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trough plasma concentration of imatinib reflects BCR-ABL kinase inhibitory activity and clinical response in chronic-phase chronic myeloid leukemia : a renort from the BINGO study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Y, Naoe T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 2186-92
  • 査読あり
• [学会発表] Usefulness of Peripheral Blood Circulating DNAs As an Alternative to DNA From Bone Marrow Cells to Detect CpG Global Methylation Status and Genetic Mutations in Patients with Myelodysplastic Syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriyama C, Tomita A, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta USA
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] Ri tuxi mab Sensitivity to De Novo DLBCL Cells Showing the Specific Phenotype of CD20 Protein Immunohistochemistry-Positive / Flow Cytometory-Negative: Analyses of Its Clinical Significances and the Molecular Mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomi ta A, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta USA
  • 年月日: 2012-12-09
• [学会発表] Outcome of Pediatric-Type Therapy for Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) in Adolescents and Young Adults (AYA): A Study by the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG ALL202-U study) (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakura T, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Incidence and Clinical Features of Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia: A Collaborative Study of the Japan Adult Leukemia Study Group and the Korean Society of Hematology (2012)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Kiyoi H, Naoe T, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Wnt signaling is associated with anti-apoptosis in the interaction between acute myeloid leukemia cells and stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Naoe T, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] EVI1 elicits resistance to apoptosis which can be overcome through application of AKTi or ABT-737 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島田和之,直江知樹,他
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Correlation of serum IL-6 with exhaustion of CMV-specific T cells after allogeneic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Naoe T,et al
  • 学会等名: 平成24年日本血液学会.
  • 発表場所: 国立京都国際会議場(京都市)
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Leukaemia escape from HLA-specific T-lymphocyte pressure in a recipient of HLA one locus-mismatched BMT (2012)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Naoe T,et al
  • 学会等名: The 38th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2012-04-01
• [学会発表] Rituximab Sensitivity to De Novo DLBCL Cells Showing the Specific Phenotype of CD20 Protein Immunohistochemistry-Positive / Flow Cytometory-Negative: Analyses of Its Clinical Significances and the Molecular Mechanisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomita A, Naoe T,et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting.
  • 発表場所: Atlanta USA
• [学会発表] Usefulness of Peripheral Blood Circulating DNAs As an Alternative to DNA From Bone Marrow Cells to Detect CpG Global Methylation Status and Genetic Mutations in Patients with Myelodysplastic Syndromes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriyama C, Tomita A, Naoe T, et al.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting.
  • 発表場所: Atlanta USA
• [学会発表] RhoH Downregulates Rac Through RhoGAP Family Protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsumi A, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Retention of Slow-Cycling CD34+ cells During Imatinib Treatment and Rapid Decline After 2nd ABL-TKI Treatment in Ph+ Leukemia Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Minami Y, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] A Novel STAT3 Inhibitor OPB-31121 Induces Tumor-Specific Growth Inhibition in a Wide Range of Hematopoietic Malignancies without Growth Suppression of Normal Hematopoietic Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa F, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] A Novel STAT3 Inhibitor OPB-31121 Induces Tumor-Specific Growth Inhibition in a Wide Range of Hematopoietic Malignancies without Growth Suppression of Normal Hematopoietic Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa F, Naoe T, et al
  • 学会等名: 53^<rd> ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, CA U.S.A
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] CD20 Protein Immunohistochemistry-Positive/Flow Cytometry-Negative Diffuse Large B-Cell Lymphoma-Analyses of the Molecular Mechanisms and Rituximab Effectiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga T, Naoe T,et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Biomarkers In Cell Death of Imatinib-Resistant Ph-Leukemia Cells During Treatment with mTOR Inhibitor, Everolimus (2010)
  • 著者名/発表者名: Miho M, Naoe T, et al
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53th Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando USA
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Biomarkers In Cell Death of Imatinib-Resistant Ph-Leukemia Cells During Treatment with mTOR Inhibitor, Everolimus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miho M, Naoe T, et al.
  • 学会等名: 52nd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL U.S.A
  • 年月日: 2010-12-06
• [図書] 造血器腫瘍取り扱い規約 (2010)
  • 著者名/発表者名: 直江知樹 他
  • 総ページ数: 265
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 造血器腫瘍取り扱い規約 (2010)
  • 著者名/発表者名: 直江知樹, 他
  • 出版者: 金原出版
• [産業財産権] RNA 内包キャリア組成物 (2010)
  • 発明者名: 国立大学法人岐阜大学、北海道システム・サイエンス株式会社、国立大学法人名古屋大学
  • 権利者名: 国立大学法人岐阜大学、北海道システム・サイエンス株式会社、国立大学法人名古屋大学
  • 出願年月日: 2010-10-19
• [産業財産権] 細胞を用いたデリバリーシステムの構築 (2010)
  • 発明者名: 直江知樹, 他
  • 権利者名: 北海道システム/法人岐大/法人名大
  • 出願年月日: 2010-10-19