白血病幹細胞を標的とする新たな急性骨髄性白血病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22390197
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 北林 一生 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20261175)
• 連携研究者: 横山 明彦 京都大学, メディカルイノベーションセンター, 特定准教授 (10506710) ; 山形 和恒 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70311412) ; 勝本 拓夫 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50469970)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / acute myeloid leukemia / nucleophosmin / YB-1 / 白血病 / 幹細胞 / NPM / NPMc

研究概要

正常核型急性骨髄性白血病で高頻度に変異が見られる核小体タンパク質Nucleophosmin(NPM)遺伝子の変異体をマウス骨髄から採取した造血系前駆細胞に発現させると、細胞のコロニー形成能が長期間維持され、Hoxa 遺伝子の発現量が増加することを明らかにした。NPM 変異体は核小体ではなく細胞質に局在するが、オリゴメリゼーションドメインを介して野生型NPM も細胞質へと移行させる。NPM 変異体から核外移行シグナルもしくはオリゴメリゼーションドメインを欠損させると、造血系前駆細胞に対するトランスフォーム能が失われることから、NPM 変異体は野生型NPM を細胞質へ連れ出すことにより機能している可能性が示唆された。さらに、NPM 複合体を精製することにより、YB-1 というタンパク質がNPM に結合することを見いだした。そして、 YB-1 ノックアウトマウス由来の細胞では、NPM 変異体のトランスフォーム能が著しく阻害されることを示した。すなわち、YB-1 はNPM 変異体のトランスフォーム能に必須な因子であることが明らかになった。YB-1 複合体の精製を行ったところ、mRNA の制御に関与するタンパク質が多く取れてきたため、YB-1 はmRNA レベルでトランスフォーム能を制御している可能性が示唆された。これまで、NPM 変異体の機能は不明であったが、その機能にYB-1 が関与することを初めて明らかにしたことは重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Interactomic approach for evaluating nucleophosmin-binding proteins as biomarkers for Ewing's sarcoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haga A, Ogawara Y, Kubota D, Kitabayashi I, Murakami Y, Kondo T
  • 雑誌名: Electrophoresis 巻: 34 ページ: 1670-1678
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML mediates glioblastoma resistance to mammalian target of rapamycin (mTOR)-targeted therapies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwanami A, Gini B, Zanca C, Matsutani T, Assuncao A, Nael A, Dang J, Yang H, Zhu S, Kohyama J, Kitabayashi I, Cavenee WK, Cloughesy TF, Furnari FB, Nakamura M, Toyama Y, Okano H, Mischel PS
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 4339-4344
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOZ increases p53 acetylation and premature senescence through its complex formation with PML. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S, Laptenko O, Arnal SM, Taya Y, Kitabayashi I, Prives C
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 ページ: 3895-3900
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML mediates glioblastoma resistance to mammalian target of rapamycin (mTOR)-targeted therapies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwanami A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 11 ページ: 4339-4344
  • DOI: 10.1073/pnas.1217602110
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOZ increases p53 acetylation and premature senescence through its complex formation with PML. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 10 ページ: 3895-3900
  • DOI: 10.1073/pnas.1300490110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactomic approach for evaluating nucleophosmin-binding proteins as biomarkers for Ewing's sarcoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haga A
  • 雑誌名: Electrophoresis 巻: 34 号: 11 ページ: 1670-1678
  • DOI: 10.1002/elps.201200661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of AML1/RUNX1 in T-cell malignancy induced Shimizu K by loss of p53. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104
  • 査読あり
• [雑誌論文] β -catenin inhibits promyelocytic leukemia protein tumor suppressor function in colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Satow R, Shitashige M, Jigami T, Fukami K, Honda K, Kitabayashi I, Yamada T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 ページ: 572-581
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin inhibits promyelocytic leukemia protein tumor suppressor function in colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Satow R
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 号: 3 ページ: 572-581
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.11.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, Sawai Y, Shibata T, Kohno T, Okamoto K, Yokota J, Tashiro F, Tanuma SI, Sakai R, Kawase T, Kitabayashi I, Taya Y, Ohki R
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 18251-18260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteolytically cleaved MLL subunits are susceptible to distinct degradation pathways. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Ficara F, Murphy MJ, Meisel C, Naresh A, Kitabayashi I, Cleary ML
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 124 ページ: 2208-2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated transcription factors in leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 94 ページ: 134-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hbo1-Brd1/Brpf2 complex is responsible for global acetylation of H3K14 and required for fetal liver erythropoiesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Miyagi S, Saraya A, Negishi M, Endoh M, Endo TA, Toyoda T, Shinga J, Katsumoto T, Chiba T, Yamaguchi N, Kitabayashi I, Koseki H, Iwama A
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2443-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated transcription factors in leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 28 ページ: 18251-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hbo1-Brd1/Brpf2 complex is responsible for global acetylation of H3 K14 and required for fetal liver erythropoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2443-2453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteolytically cleaved MLL subunits are susceptible to distinct degradation pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, et al
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 2208-2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 28 ページ: 18251-18260
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Katsumoto K, Zhang P, Shima H, Shino M, Terui K, Ito E, Ohno H, Stanley ER, Singh H, Tenen DG, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 16 ページ: 580-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Higher-Order Complex Containing AF4 and ENL Family Proteins with P-TEFb Facilitates Oncogenic and Physiologic MLL-Dependent Transcription. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Lin M, Naresh A, Kitabayashi I, Cleary ML
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 17 ページ: 198-212
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 16 ページ: 580-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML-RARα and its phosphorylation regulate PML oligomerization and HIPK2 stability
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Honma Y, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of AML1/RUNX1 in T-cell malignancy induced by loss of p53.
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Yamagata K, Kurokawa M, Mizutani S, Tsunematsu Y, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Critical pathways for maintenance of stem cells in acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi I
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] Pathways critical for maintenance of stem cells in leukemias (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Pathways critical for maintenance of stem cells in leukemias (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Establishment and maintenance of cancer stem cells in MOZ leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 神奈川県葉山市
  • 年月日: 2011-02-24
• [学会発表] Regulation of transcription factors GATA1 and GATA2 by histone acetyltransferase MOZ (2010)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2010-11-17