オートファジー異常改善と脳特異的ペプチドによる新たなライソゾーム病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22390207
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 難波 栄二 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 教授 (40237631)
• 研究分担者: 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: ライソゾーム病 / 中枢神経疾患 / 先天代謝異常症 / オートファジー / ユビキチン / ミトコンドリア / 小児神経変成疾患 / 治療法開発 / エンドサイトーシス / 脂質代謝異常 / シグナル伝達 / シャペロン / 中枢神経障害

研究概要

遺伝性ライソゾーム病の神経細胞障害に至る分子機構の詳細は未だ不明である。本研究課題で、ライソゾーム病モデル神経細胞において、オートファジー機能異常、ミトコンドリア機能異常およびヒストン脱アセチル化酵素異常を見いだした。また、オートファジー阻害剤およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の分子病態に対する効果を見いだした。将来的なライソゾーム病神経細胞障害に対する分子標的療法の開発のための重要な知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 - gangliosidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Yu L, Ninomiya H, M. Garcia-Moreno I,Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Jose M. Fernandez G, Suzuki Y
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21 号: 3 ページ: 526-532
  • DOI: 10.1038/mt.2012.263
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chaperone activity and toxicity of ambroxol on Gaucher cells and normal mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Luan Z,Li LinjingHigaki K, Nanba.E,Suzuki Y, Ohno K
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35 号: 4 ページ: 3170322-3170322
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformationally-locked N-glycosides with selective β-glucosidase inhibitory activity: Identification of a new non-iminosugar-type pharmacological chaperone for Gaucher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Castilla J, Risquez R. Cruz D,Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Diaz Y, Ortiz Mellet C, Carcia Fernandez JM, Castillon
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 55 号: 15 ページ: 6857-6865
  • DOI: 10.1021/jm3006178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: Pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Aguilar-Moncayo M, Takai T, Higaki K, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Li L, Yu Y, Ninomiya H, Garcia-Moreno I, Ishii S, Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Suzuki Y:
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 48 号: 52 ページ: 6514-6516
  • DOI: 10.1039/c2cc32065g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic chaperone effect of N-octyl 4-epi-β-valienamine on murine G(M1)-gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ichinomiya S, Kurosawa M, Matsuda J,Ogawa S, Iida M, Kubo T, Tabe M, Itoh M, Higaki K, Nanba E,Ohno K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 号: 1 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype/phenotype of 6 Chinese cases with Niemann-Pick disease type C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Xiong H,Higaki K, Wei C, Bao CW, Zhanf YH, Fu N, Qui J, Adachi K, Kumura Y, Ninomiya H, Nanba E,Wu XR
  • 雑誌名: Gene 巻: 498 号: 2 ページ: 332-335
  • DOI: 10.1016/j.gene.2012.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal storage causes cellular dysfunction In mucolipidosis II skin fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(40) 号: 40 ページ: 35283-35290
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.267930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal accumulation of Trk protein in brain of GM1-gangliosidosis mouse and its restoration by chemical chaperone. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura A,Higaki K,Ninomiaya H,Takai T, Matsuda J, Iida M, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 118 号: 3 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07310.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: HigakKLi L,Bahrudin U, Okuzawa S,Takamura A, Yamamoto K, Adachi K, Paraguison RC, Takai T, Ikehata H, Tominaga L, Hisatome I, Iida M, Ogawa S, Matsuda J, Ninomiya H, Sakakibara Y, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 号: 7 ページ: 843-852
  • DOI: 10.1002/humu.21516
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fluorescent sp2-iminosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease: Synthesis and intracellular distribution studies (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z,Higaki K, Aquilar-Moncayo M, Li L, Ninomiya H, Nanba E Ohno K, Garcia-Moreno MI, Ortiz Mellet C, GarciaFernandez JM, Suzuki Y.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 11 号: 17 ページ: 2453-2463
  • DOI: 10.1002/cbic.201000323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy: luciferase assay for screening of β-galactosidase mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Li L,Higaki K, Ninomiya H, Luan Z, Iida M, Ogawa S, Suzuki Y, Ohno K, Nanba E.
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 101 号: 4 ページ: 354-369
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2010.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical chaperon therapy : luciferase assay for screening of β-galactosi dase mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li L
  • 雑誌名: Mol.Genet.Metab 巻: 101 ページ: 364-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] A fluorescent sp2-immunosugar with pharmacological chaperone activity for Gaucher disease : synthesis and intracellular distribution studies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Luan Z
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 11 ページ: 2453-2464
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトI51T変異β-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 高井知子, 檜垣克美, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二, 檜垣克美,高井知子, Yu Yi, 大野耕策, 鈴木義之
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1-gangliosidosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu Y ,Higaki K,Takai T, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: 第17回ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] A novel chaperone compound for GM1-gangliosidosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takai T,Higakai K,Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E:
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yi Y
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for β-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K
  • 学会等名: 12^<th> International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal Convention Center (Montreal, Canada)
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第16回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都市)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for lysosomal storage diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Nanba E
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: キャンパスイノベーションセンター(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in ss-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: キャンパスイノベーションセンター(東京都)
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for beta-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Hotel Galvez(Galveston, TX, USA)
  • 年月日: 2011-01-25
• [学会発表] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yi Y,檜垣克美,Ortiz Mellet C,Garcia Fernandez J, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • 学会等名: 第53回 日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子,檜垣克美,Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for β-galactosidase deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美, 高村歩美, 大野耕策, 鈴木義之, 難波栄二
  • 学会等名: 第16回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ライソゾーム病神経変性とミトコンドリア異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三浦弘子,檜垣克美,山内裕子, 高井知山内裕子, 高井知
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子,檜垣克美,鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Takai T,Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for lysosomal storage diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nanba E
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第5回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第83回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] ケミカルシャペロン療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2010-10-22
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第52回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2010-10-22
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第52回日本小児神経学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] ゴーシェ病に対する蛍光標識薬理学的シャペロンの効果に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、〓卓、李林静、難波栄二、大野耕策
  • 学会等名: 第15回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対するシャペロン効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高井知子,大野耕策,李林静,榊原康文,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第83回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対するシャペロン活性測定のための新規細胞系の構築. (2010)
  • 著者名/発表者名: 高井知子,大野耕策,李林静,飯田真己,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第52回 日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ケミカルシャペロン療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第52回 日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] GM1-ガングリオシドーシス脳神経細胞内のユビキチン化蛋白質の蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美
  • 学会等名: 第52回 日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] A novel chaperone compound for GM1-gangliosidosis.
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京プリンスホテル（東京都）
• [学会発表] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1-gangliosidosis.
  • 著者名/発表者名: Yu Y
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京プリンスホテル（東京都）
• [学会発表] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発.
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] ヒトI51T変異β-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析.
  • 著者名/発表者名: 髙井知子
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: じゅろくプラザ（岐阜市）
• [図書] GM1-ガングリオシドーシス.先天代謝異常症候群 第2版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美、足立香織、難波栄二
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Brain Medical(メディカルレビュー社) (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美
  • 出版者: ガングリオシドーシス
• [図書] ガングリオシドーシス（Brain Medical） (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] GM1-ガングリオシドーシス（先天代謝異常症候群 第2版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 血液フロンティア(医薬ジャーナル社) (2011)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二、檜垣克美
  • 出版者: イソゾーム病の病因
• [図書] 血液フロンティア、わが国のライソゾーム病の病因、病態、診断、治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [産業財産権] UTILIZACION DE DERIVADOS BICICLICOS DE1-DESOXIGALACTONOJIRIMICINA EN LA PREPARACION DE UNMEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADESRELACIONADAS CON BETA-ENZIMAS GALACTOSIDASAS LISOSOMICAS MUTANTES HUMANAS (2012)
  • 発明者名: Jose Manuel Garcia Fernandez,Carmen Ortiz Mellet,Eiji Nanba,Katsumi Higak、Yoshiyuki Suzuki
  • 権利者名: SPANISH NATIONAL RESEARCH COUNCIL (CSIC)
  • 出願年月日: 2012-12-26
  • 外国