中枢神経系機能性疾患における病態成熟過程の解析

• 研究課題/領域番号: 22390224
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡田 元宏 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10281916)
• 研究分担者: 鈴木 昇 三重大学, 生命科学研究支援センター, 准教授 (00202135) ; 福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 教授 (10231557) ; 齋藤 浩充 (斉藤 浩充) 三重大学, 生命科学研究支援センター, 助教 (50303722) ; 溝口 明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90181916)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2013年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2010年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: てんかん / 病態 / トランスジェニックラット / 遺伝子改変モデル動物 / ノックダウンマウス / イオンチャネル / カルシウム / アセチルコリン / 抗てんかん薬 / 前頭葉 / 分子病態 / 遺伝子 / 神経伝達 / 機能性疾患

研究概要

常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)責任遺伝子、CHRNA4 遺伝子のS284L変異に相同する、ラットChrna4変異遺伝子（S286L）とCre遺伝子を導入した、遺伝子組換えラット(S286L-TG)を作出した。このS286L-TGは、ヒトADNFLE患者と同等のてんかん発作特性を獲得しており、S286L変異がADNFLE病態の中核的役割を果たしている可能性が示唆された。しかし発症後にS286L変異Chrna4遺伝子を失活させたが、ADNFLEは改善せず、S286L変異はADNFLEのてんかん原生に深く関与するが、発作原生には影響しない可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Zonisamide regulates basal ganglia transmission via astroglial kynurenine pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, K., Tanahashi, S., Hoshikawa, M., Shinagawa, R., Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 76 Pt A ページ: 137-145
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of nonsense mutation in GABRG2 with abnormal trafficking of GABA receptors in severe epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishii, A., Kanaumi, T., Sohda, M., Misumi, Y., Zhang, B., Kakinuma, N., Haga, Y., Watanabe, K., Takeda, S., Okada, M., Ueno, S., Kaneko, S., Takashima, S., Hirose, S.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 巻: 108 号: 3 ページ: 420-432
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genexgenexgender interaction of BDNF and COMT genotypes associated with panic disorder (2014)
  • 著者名/発表者名: Konishi, Y., Tanii, H., Otowa, T., Sasaki, T., Tochigi, M., Umekage, T., Motomura, E., Shiroyama, T., Kaiya, H., Okazaki, Y., Okada, M.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 51C ページ: 119-125
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential mechanisms underlie the regulation of serotonergic transmission in the dorsal and median raphe nuclei by mirtazapine : a dual probe microdialysis study (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, K., Tanahashi, S., Hamaguchi, T., Nakagawa, M., Shiroyama, T., Motomura, E., Okada, M.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 229 号: 4 ページ: 617-626
  • DOI: 10.1007/s00213-013-3122-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ONO-2506 inhibits spike-wave discharges in a genetic animal model without affecting traditional convulsive tests via gliotransmission regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, S., Hoshikawa, M., Kato, D., Saito, H., Suzuki, N., Niwa, O., Okada, M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 168 号: 5 ページ: 1088-1100
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.02132.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel prophylactic effect of furosemide treatment on autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE). (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada J, Zhu G, Okada M, Hirose S,
  • 雑誌名: Epilepsy Res. 巻: 107 号: 1-2 ページ: 127-137
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Levetiracetam inhibits neurotransmitter release associated with CICR (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, K., Tanahashi, S., Nakagawa, M., Yamamura, S., Motomura, E., Shiroyama, T., Tanii, H., Okada, M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 518 号: 2 ページ: 69-74
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.03.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of agoraphobia is associated with the symptoms and location of a patient's first panic attack (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, N., Nishimura, Y., Yokoyama, C., Inoue, K., Nishida, A., Tanii, H., Okada, M., Kaiya, H., Okazaki, Y.
  • 雑誌名: Biopsychosoc Med 巻: 6 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/1751-0759-6-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electroencephalographic dipole source modeling of frontal intermittent rhythmic delta activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Motomura, E., Inui, K., Ohoyama, K., Nishimura, Y., Nakagawa, M., Maeda, M., Matsushima, N., Ushiro, K., Suzuki, D., Kakigi, R., Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 巻: 65 号: 2 ページ: 103-108
  • DOI: 10.1159/000330011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamotrigine-induced neuroleptic malignant syndrome under risperidone treatment : a case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Motomura, E., Tanii, H., Usami, A., Ohoyama, K., Nakagawa, M., Okada, M.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 24 号: 2 ページ: 38-39
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.11040093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memory-based pre-attentive auditory N1 elicited by sound movement (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohoyama, K., Motomura, E., Inui, K., Nishihara, M., Otsuru, N., Oi, M., Kakigi, R., Okada, M.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 3 ページ: 248-251
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel delta1-receptor agonist KNT-127 increases the release of dopamine and L-glutamate in the striatum, nucleus accumbens and median pre-frontal cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi, S., Ueda, Y., Nakajima, A., Yamamura, S., Nagase, H., Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 号: 5-6 ページ: 2057-2067
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2012.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of lamotrigine and carbamazepine on corticotropin-releasing factor-associated serotonergic transmission in rat dorsal raphe nucleus (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi, S., Yamamura, S., Nakagawa, M., Motomura, E., Okada, M.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 220 号: 3 ページ: 599-610
  • DOI: 10.1007/s00213-011-2506-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors mediate the actions of aripiprazole in mesocortical and mesoaccumbens transmission (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi, S., Yamamura, S., Nakagawa, M., Motomura, E., Okada, M
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 号: 2 ページ: 765-774
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi, S., Yamamura, S., Nakagawa, M., Motomura, E., Okada, M.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 165 号: 5 ページ: 1543-1555
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Abeta generation in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 7 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel δ1-receptor agonist KNT-127 increases the release of dopamine and 1-glutamate in the striatum, nucleus accumbens and median pre-frontal cortex (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi S, Ueda Y, Nakajima A, Yamamura S, Nagase H, Okada M
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 ページ: 2057-2067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clozapine, but not haloperidol, enhances glial d-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanahashi S, Yamamura S, Nakagawa M, Motomura E, Okada M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 165 ページ: 1543-1555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of extrasynaptic GABAergic transmission in PRIP-1 KO mice is associated with an epilepsy phenotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhu G., Yoshida S., Migita K., Yamada J., Ueno S
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340(3) 号: 3 ページ: 520-8
  • DOI: 10.1124/jpet.111.182386
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=22128345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of novel atypical antipsychotic, blonanserin, on extracellular neurotransmitter level in rat prefrontal cortex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohoyama, K., Yamamura, S., Hamaguchi, T., Nakagawa, M., Motomura, E., Shiroyama, T., Tanii, H., Okada, M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 653 号: 1-3 ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.11.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different actions for acute and chronic administration of mirtazapine on serotonergic transmission associated with raphe nuclei and their innervation cortical regions (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, S., Abe, M., Nakagawa, M., Ochi, S., Ueno, S., Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 60 号: 4 ページ: 550-560
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2010.12.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different actions for acute and chronic administration of mirtazapine on serotonergic transmission associated with raphe nuclei and their innervation cortical regions (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Abe M, Nakagawa M, Ochi S, Ueno S, Okada M
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 62 ページ: 550-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroleptic malignant syndrome induced by blonanserin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohoyama K, Tanii H, Motomura E, Konishi Y, Nakagawa M, Matsumoto T, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroleptic malignant syndrome induced by blonanserin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohoyama K, et al
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 23 ページ: 13-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of epilepsy animal model bearing a genetic abnormality identified in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) of humans. Jpn. J (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol 巻: 30 ページ: 9-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] An event-related fNIRS investigation of Japanese word order. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, et al
  • 雑誌名: Exp Brain Res 巻: 202 ページ: 239-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis of GABRG2 in a Japanese cohort with childhood epilepsies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shi X, et al
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 55 ページ: 375-378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontal lobe dysfunction in panic disorder : a comparison of multichannnel near-infrared spectroscopy in monozygotic twins discordant for panic disorder (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, et al
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 22 ページ: 3-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroleptic malignant syndrome following levomepromazine discontinuation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, et al
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 巻: 22 ページ: 16-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular CICR-associated pharmacological mechanism of action of antiepileptic drugs (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhu G, et al
  • 雑誌名: Epilepsy & Seizure 巻: 3 ページ: 154-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation criteria for genetic animal models of epilepsy (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada M, et al
  • 雑誌名: Epilepsy & Seizure 巻: 3 ページ: 109-120
  • NAID: 130000255297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of valproate on neurotransmission associated with ryanodine receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, et al
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 68 ページ: 322-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of epilepsy animal model bearing a genetic abnormality identified in autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) of humans (2010)
  • 著者名/発表者名: Okada M
  • 雑誌名: Jpn.J.Neuropsychopharmacol. 巻: 30 ページ: 9-14
  • NAID: 10029093096
  • 査読あり
• [学会発表] 新たな治療標的としてのグリア伝達 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田 元宏
  • 学会等名: 47回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 北九州国際会議場
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] 「個別化治療up to date : 遺伝子診断の現状と治療への応用」(指定討論) (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田 元宏
  • 学会等名: 46回日本てんかん学会 学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] Epilepsy genes and beyond (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada M
  • 学会等名: 9TH ASIAN & OCEANIAN EPILEPSY CONGRESS
  • 発表場所: Manila(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-22
• [学会発表] 新規てんかん薬物療法のニーズ (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田元宏
  • 学会等名: 第45回日本てんかん学会
  • 発表場所: 新潟(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-06
• [図書] Novel Treatment of Epilepsy (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada, M., Kaneko, S.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: INTEC
• [図書] 疾患モデルの作製と利用脳・神経疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田元宏
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: エル・アイ・シー