| 研究課題/領域番号 |
22390349
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
機能系基礎歯科学
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
森田 克也 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 准教授 (10116684)
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| 研究分担者 |
本山 直世 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 助教 (70509661)
白石 成二 国立がん研究センター研究所, がん疼痛研究室, 室長 (90216177)
北山 友也 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 助教 (60363082)
兼松 隆 広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 教授 (10264053)
北山 滋雄 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (80177873)
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| 連携研究者 |
土肥 敏博 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (00034182)
上園 保仁 国立がん研究センター研究所, がん患者病態生理研究分野, 分野長 (20213340)
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| 研究期間 (年度) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円)
2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2010年度: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
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| キーワード | 癌性疼痛 / アロディニア / 血小板活性化因子(PAF) / PAF 阻害薬 / モルヒネ / 下降性疼痛抑制系 / がん性疼痛 / PAF阻害薬 / がん生存率 / モルヒネ作用増強 / 副作用軽減 / グリシントランスポーター / グリシントランスポ一ター阻害薬 / 血小板性化因子(PAF) / PAF受容体拮抗薬 / グリシン受容体 / 下降性痛覚抑制系 / グリシントランスポーター阻害薬 |
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| 研究概要 |
申請者らは平成22-23年度の研究で, 血小板活性化因子(PAF)阻害薬が, がん性疼痛およびがんの化学療法に起因した神経傷害性疼痛モデル動物において長期間持続性で強力な疼痛緩和作用を示すこと, 更にPAF阻害薬とモルヒネとの併用によるBiomedical Modulationを明らかにし, そのメカニズムの一端を明らかにしてきた. 本年度はより有効な使用法について詳細に検討し, 以下の結果を得た.
・誘導型PAF生合成酵素(LPCAT2)が神経傷害性疼痛およびがん性疼痛モデルマウスの脊髄で長間増加しておりPAF阻害薬はどのタイミングで投与しても強力な疼痛緩和作用を認めた. 加えてがんの化学療法に起因する神経障害性疼痛モデルにおいても, PAF阻害薬は全ての期間で疼痛緩和作用を認めた. 疼痛の維持とPAF産生が維持との関連性が強く示唆された. ・難治性疼痛の発症や維持に重要な役割を果たすとされる, 脊髄ミクログリアやアストロサイトはPAF受容体を豊富に発現していること, PAF受容体刺激によりPAFを産生・遊離するpositive feed back機講が機能していることを示した. PAFで活性化した脊髄由来培養ミクログリア, 培養アストロサイトをマウス脊髄に移植することよってもPAF阻害薬感受性の強力で持続性の疼痛を惹起した.
・PAF阻害薬の連続頻回投与(4-7日間連続投与)および脊髄LPCAT2ノックダウンにより疼痛は消失した. 特に疼痛発生の前から投与することで, 疼痛の発症から保護することが出来た.
これらの成果より, PAF阻害薬の連続頻回投与やLPCAT2ノックダウンはPAF合成の正の連鎖を断ち切ることで永続的鎮痛作用を引き起こすことを明らかにした. PAF受容体阻害薬は今までの鎮痛薬とは異なった作用機序を持ち, がん性疼痛の発症を予防できる先行除痛薬としても有効である可能性が期待される.
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| 今後の研究の推進方策 |
(抄録なし)
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