歯周病と全身疾患の連関の分子機構の解明と分子標的治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 22390350
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 山本 健二 九州大学, 薬学研究院, 特命教授 (40091326)
• 研究分担者: 川久保 知世 (川久保 友世) 九州大学, 大学院・薬学研究院, 特任助教 (70507813) ; 山竹 久美子 九州大学, 大学院・薬学研究院, 学術研究員 (50622114)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2010年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 感染症 / 酵素 / 細菌 / 歯学 / 薬学

研究概要

歯周病と動脈硬化性心疾患、肥満・糖尿病および早期低体重児出産などの全身疾患との連関の分子機構を宿主側および病原体側の両方のプロテアーゼの視点に立って包括的な解明を行った。具体的には、宿主側プロテアーゼとして免疫応答との関連が明らかにされているカテプシンE (CatE)を、病原体側プロテアーゼとして主要な歯周病原性細菌のジンジバリス菌が産生するジンジパイン(GP)を標的酵素として取り上げ、種々のモデル動物ならびにそれらに由来する各種細胞を用いて分子生物学的な解析を行った。また、歯周病および関連する全身疾患の予防・治療に向けた有効な方法論を確立するために、「cDNAディスプレイ法」を基盤とする蛋白質高速分子進化技術等を使って、これらの酵素を特異的に認識するCatE活性化ペプチドアプタマーおよびGP阻害性ペプチド性化合物を創出し、これらを臨床応用するための基礎的研究を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin E is critical for the proper trafficking of both intracellular membrane and cell surface proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T, Okamoto K, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Oral Biosci 巻: 54 (1) ページ: 48-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the transcription factor Sp1 in regulating the expression of the murine cathepsin E gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Okamoto Y, Kawakubo T, Iwata J, Yasuda Y, Tsukuba T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 151(3) ページ: 263-272
  • NAID: 10031166065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Japanese energy healing method known as Johrei on viability and proliferation of cultured cancer cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Ichinomiya R, Kanai T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Alternat. Comlement. Med 巻: 18(3) ページ: 221-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of cathepsin E in host defense mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawakubo T, Yasukochi A, Tsukuba T
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1824 ページ: 105-112
  • NAID: 120005324431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E is critical for the proper trafficking of both intracellular membrane and cell surface proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T, Okamoto K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Oral Biosci. 巻: 54 ページ: 48-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the transcription factor Sp1 in regulating the expression of the murine cathepsin E gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K
  • 雑誌名: J.Biochem. 巻: 151 号: 3 ページ: 263-272
  • DOI: 10.1093/jb/mvr135
  • NAID: 10031166065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of cathepsin E in host defense mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., et al
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta. 巻: 1824 号: 1 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2011.05.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the transcription factor Sp1 in regulating the expression of the murine cathepsin E gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Okamoto Y, Kawakubo T, Iwata J, Yasuda Y, Tsukuba T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 151 ページ: 263-272
  • NAID: 10031166065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E is critical for the proper trafficking of both intracellular membrane and cell surface proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T, Okamoto K, Yamamoto K
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 巻: 54 ページ: 48-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of cathepsin E in terminal differentiation of keratinocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Okamoto K, Okamoto Y, Nakamura S, Yamamoto K
  • 雑誌名: Biol. Chem 巻: 392 ページ: 571-583
  • NAID: 120005007885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E as a potent anticancer protease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Nakamura S, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Oral Biosci 巻: 53 (2) ページ: 126-136
  • NAID: 10028222723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide aptamer-based ELISA-like system for detection of cathepsin E in tissues and plasma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, K., et al
  • 雑誌名: Mol.Biomark.Diagn. 巻: 2 号: 01 ページ: 104-104
  • DOI: 10.4172/2155-9929.1000104
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro selection of cathepsin E-activity-enhancing peptide aptamers at neutral pH (2011)
  • 著者名/発表者名: Biyani M, Futakami M, Kitamura K, Kawakubo T, Suzuki M, Yamamoto K, Nishigaki K
  • 雑誌名: Int. J. Pep 巻: 2011 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1155/2011/834525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide aptamer-based ELISA-like system for detection of cathepsin E in tissues and plasma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Biyani M, Futakami M, Ueno-Tsuji S, Suzuki M, Kawakubo T, Yamamoto K, Nishigaki K
  • 雑誌名: J.Mol.Biomark.Diagn. 巻: 2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E as a potent anticancer protease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Nakamura S, Yamamoto K
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 巻: 53 ページ: 126-136
  • NAID: 10028222723
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of cathepsin E in terminal differentiation of keratinocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T
  • 雑誌名: Biol.Chem. 巻: 392 号: 6 ページ: 571-585
  • DOI: 10.1515/bc.2011.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inhibition of RANKL/RANK signaling by osteoprotegerin suppresses bone in vasion by oral squamous cell carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Shin M, et al
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 号: 11 ページ: 1634-1640
  • DOI: 10.1093/carcin/bgr198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a Japanese energy healing method known as Johrei on viability and proliferation of cultured cancer cells in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Ichinomiya R, Kanai T, Yamamoto K
  • 雑誌名: J Alternat.Comlement.Med. 巻: 18 号: 3 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1089/acm.2011.0467
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro selection of cathepsin E-activity-enhancing peptide aptamers at neutral pH (2011)
  • 著者名/発表者名: Biyani M, Futakami M, Kitamura K, Kawakubo T, et al
  • 雑誌名: Int.J.Pep. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptide aptamer-based ELISA-like system for detection of cathepsin E in tissuesand plasma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Biyani M, Futakami M, et al.
  • 雑誌名: J.Mol.Biomark.Diagn. 巻: 2(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E as a potent anticancer protease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Nakamura S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 巻: 53(印刷中)
  • NAID: 10028222723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of cathepsin E in host defense mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawakubo T, Yasukochi A, Tsukuba T.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 巻: (印刷中)
  • NAID: 120005324431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E enhances anticancer activity of doxorubicin on human prostate cancer cells showing resistance to TRAIL-mediated apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukouchi A, Kawakubo T, Nakamura S, Yamamoto K
  • 雑誌名: Biol. Chem 巻: 391 ページ: 947-958
  • NAID: 120006900038
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大学改革後の歩みと国際競争力 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本健二
  • 雑誌名: 生化学 巻: 81 ページ: 363-363
  • NAID: 10026425747
• [雑誌論文] Cathepsin E enhances anticancer activity of doxorubicin on human prostatecancer cells showing resistance to TRAIL-mediated apoptosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukochi A, Kawakubo T, Nakamura S, Yamamoto K
  • 雑誌名: Biol.Chem. 巻: 391 ページ: 947-958
  • 査読あり
• [学会発表] p53 はカテプシン E 遺伝子の発現を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡元邦彰、岩田淳一、坂井詠子、西下一久、山本健二、筑波隆幸
  • 学会等名: 第85回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] p53はカテプシンE遺伝子の発現を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡元邦彰、岩田淳一、坂井詠子、西下一久、山本健二、筑波隆幸
  • 学会等名: 第85回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Cathepsin E : related signaling systems, functions and implication in diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Kawakubo T., Yasukochi A., Okamoto K., Tsukuba T
  • 学会等名: 13th International Symposium on Proteinase Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: スロベニア
  • 年月日: 2012-09-24
• [学会発表] Selection-by-Function 法によるプロテアーゼアクチベーターの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小松将之、北村幸一郎、Sunita Gautam, Madhu Biyani, 山本健二、西垣功一
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] 反復流産病態における妊娠初期脱落膜中マクロファージの cathepsin E の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤志信、尾崎康彦、都筑佳苗、安河内篤、川久保友世、国松己歳、山本健二、杉浦真弓
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] Selection-by-Function法によるプロテアーゼアクチベーターの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小松将之、北村幸一郎、Sunita Gautam, Madhu Biyani, 山本健二、西垣功一
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] 反復流産病態における妊娠初期脱落膜中マクロファージのcathepsin Eの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤志信、尾崎康彦、都筑佳苗、安河内篤、川久保友世、国松己歳、山本健二、杉浦真弓
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] Accumulation of NADPH oxidase (NOX2) and increased oxidative stress in cathepsin E-deficient macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T, Kadowaki T, Okamoto K, Yamamoto K
  • 学会等名: The 85^<th>Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Idetification of two transcripts and in vivo promoter analysis for cathepsin E (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Sakai E, Nishishita K, Yamamoto K, Tsukuba T
  • 学会等名: The 85^<th>Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Accumulation of NADPH oxidase (N0X2) and increased oxidative stress in cathepsin E-deficient macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T., Kadowaki T., Okamoto K., Yamamoto K.
  • 学会等名: The 85^<th> Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Idetification of two transcripts and in vivo promoter analysis for cathepsin E (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Sakai E, Nishishita K, Yamamoto K, Tsukuba T.
  • 学会等名: The 85^<th> Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] カテプシンEによるガン細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導および関連シグナリング (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本健二、川久保友世、安河内篤、筑波隆幸
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] カテプシンE遺伝子の発現機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡元邦彰、岡本美子、坂井詠子、西下一久、山本健二、筑波隆幸
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] カテプシンE欠損マクロファージにおけるNADPH oxidase (NOX2)の蓄積と酸化ストレスの増加 (2012)
  • 著者名/発表者名: 筑波隆幸、門脇知子、岡元邦彰、山本健二
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Cathepsin E-induced growth arrest and apoptosis of cancer cells and the related signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawakubo T, Yasukochi A, Tsukuba T.
  • 学会等名: The 85^<th> Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Cathepsin E-induced growth arrest and apoptosis of cancer cells and the related signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Kawakubo T., Yasukochi A. Tsukuba T
  • 学会等名: The 85^<th> Annual Meeting of Pharmacological Society
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Cathepsin E: related signaling systems, functions and implication in diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawakubo T, Yasukochi A, Okamoto K, Tsukuba T
  • 学会等名: 13th International Symposium on Proteinase Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz, Slovenia
• [学会発表] カテプシンE結合ペプチド群を例としたP2p (Protei-topeptide)研究展開-「副作用のない創薬」を目指して- (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村幸一郎、Biyani Madhu、二上雅恵、相田拓洋、後藤仁志、小松将之、川久保友世、鈴木美穂、山本健二、西垣功一
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] 反復流産病態における妊娠初期頸管粘液中Cathepsin Eの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 後藤志信、尾崎康彦、大林勇輝、北折珠央、平光由衣乃、安河内篤、川久保友世、山本健二、杉浦真弓
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] マウス皮膚表皮細胞における内在性カテプシンEの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安河内篤、川久保友世、中村誠司、山本健二
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-26
• [学会発表] DMBA/TPA二段階乳頭腫形成モデルにおける表皮カテプシンEの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安河内篤、川久保友世、中村誠司、山本健二
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] DMBA/TPA二段階乳頭腫形成モデルにおける表皮カテプシンEの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安河内篤、川久保友世、中村誠司、山本健二
  • 学会等名: 第65回日本口腔科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of cathepsin E in deciduas of patients with recurrent miscarriage (2011)
  • 著者名/発表者名: Goto S, Ozaki Y, Kitaori T, Yasukochi A, Kawakubo T, Sugiura M, Yamamoto K
  • 学会等名: 7^<th> General Meeting of the International Proteolysis Society
  • 発表場所: San Diego (USA)
• [学会発表] カテプシンE欠損におけるは骨細胞分化への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡元邦彰、坂井詠子, 他7名
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Novel functions of cathepsin E in epidermal differentiation and aging (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Yamamoto K
  • 学会等名: 12^<th> Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz (Slovenia)
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] Cathepsin E is essential for proper mammogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Yamamoto K
  • 学会等名: 12th Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz (Slovenia)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Analysis of cathepsin E function in epidermal differentiation using a model of DMBA/TPA- induced skin papillomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukochi A, Kawakubo T, Yamamoto K
  • 学会等名: 12th Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz (Slovenia)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Cathepsin E is essential for proper mammogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T, Yasukochi A, Yamamoto K
  • 学会等名: 12^<th> Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz (Slovenia)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Analysis of cathepsin E function in epidermal differentiation using a model of DMBA/TPA-induced skin papillomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukochi A, Kawakubo T, Yamamoto K.
  • 学会等名: 12^<th> Symposium on Proteases, Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz (Slovenia)
  • 年月日: 2010-09-25
• [学会発表] Cathepsin E: related signaling systems, functions and implication in diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawakubo T, Yasukochi A, Okamoto K, Tsukuba T
  • 学会等名: 13th International Symposium on Proteinase Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz, Slovenis
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] プロテアーゼを活性化するペプチの取得とその戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: Biyani M, 二上雅恵, 他5名
  • 学会等名: 第15回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスホール(大阪)
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] ヒト卵胞液中のcathepsin Eの存在と意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 後藤志信、尾崎康彦, 他8名
  • 学会等名: 第15回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスホール(大阪)
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] Transcription factor Spl regulates the expression of the murine cathepsin E in gastric adenosarcoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Okamoto Y, Kawakubo T, Yamamoto K, Tsukuba T
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-03-18
• [学会発表] Novel functions of cathepsin E in epidermal differentiation and aging (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K
  • 学会等名: 12th International Symposium on Proteinase Inhibitors and Biological Control
  • 発表場所: Portoroz, Slovenis
• [産業財産権] カテプシン E の腫瘍マーカーとしての用途およびカテプシン E ならびにカテプシン D の腫瘍血管新生阻害療法としての用途 (2010)
  • 発明者名: 山本健二、岩田淳一
  • 権利者名: 山本健二、岩田淳一
  • 取得年月日: 2010-02-12