Wntシグナルによる破骨細胞ニッチ制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22390351
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 松本歯科大学
• 研究代表者: 高橋 直之 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 教授 (90119222)
• 研究分担者: 小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20264252) ; 溝口 利英 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (90329475) ; 二宮 禎 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (00360222)
• 連携研究者: 宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801) ; 中村 浩彰 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (50227930)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2011年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2010年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 口腔生化学 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / Ｗｎｔ / IL-34 / 破骨細胞前駆細胞 / 破骨細胞ニッチ / Wnt5a / Ror2 / Wnt非古典経路 / OPG / RANKL / M-CSF

研究概要

破骨細胞ニッチの形成におけるWntシグナルの役割の解明を目指し、以下の実験を行なった。(1)破骨細胞ニッチの解析した。破骨細胞前駆細胞の性質を明らかにした。(2)QOP特異的にRor2欠損を導入したマウスの骨組織の解析し、破骨細胞の分化をWnt5a-Ror2シグナルが促進することを明らかにした。(3)QOPにおけるWnt古典経路と非古典経路の解析し、Wnt古典経路よりも非古典経路が重要であることを証明した。(4)GeneChipを用いたQOPが特異的に発現するマーカーの同定を試みたが、新しいマーカーは見出せなかった。一方破骨細胞を解析し、破骨細胞は特異的にWnt5aを発現することを明らかにした。(5)IL-34が破骨細胞ニッチを校正するサイトカインであることを明らかにした。活性型ビタミンDは破骨細胞ニッチを抑制することを明らかにした。(6)歯周病モデルとしてOPG欠損マウスを解析し、OPG欠損マウスが歯周病モデルとなり得ることを証明した。(7)II型ラーゲン誘導性リウマチモデル(CIA)を用いて、可溶性Ror2が骨吸収を効率よく抑制することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Osteoprotegerin-deficient male mice as a model for severe alveolar bone loss: Comparison with RANKL-overexpressing transgenic male mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koide M et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 190 号: 2 ページ: 773-782
  • DOI: 10.1210/en.2012-1928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] an active vitamin D analog, on bone resorption in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N: Mechanism of inhibitory action of Eldecalcitol
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol ページ: 960-760
  • 査読あり
• [雑誌論文] New roles of osteoblasts involved in osteoclast differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Takahashi N, Udagawa N
  • 雑誌名: World J Osteoarthritis 巻: 3 号: 11 ページ: 175-181
  • DOI: 10.5312/wjo.v3.i11.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spleen serves as a reservoir of osteoclast precursors through vitamin D-induced IL-34 expression in osteopetrotic op/op mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Y et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 25 ページ: 10006-10011
  • DOI: 10.1073/pnas.1207361109
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Fos plays an essential role in the up-regulation of RANK expression in osteoclast precursors within the bone microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, et al
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: (印刷中) ページ: 2910-2917
  • DOI: 10.1242/jcs.099986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Osteoclast Function. Mod Rheumatol, 22:167-177, 2012.Suda T, Takahashi F, Takahashi N Bone Effects of vitamin D-Discrepancies between in vivo and in vitro studies - (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura I, Takahashi N, Jimi E, Udagawa N, Suda T
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 523 号: 2 ページ: 22-29
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0530-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblasts and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Kobayashi, Y., Udagawa, N., Uehara, S., Ishihara, A., Mizoguchi, T., Kikuchi, Y., Takada, I., Kato, S., Kani, S., Nishita, M., Marumo, K., Martin, T.J., Minami, Y., Takahashi, N.
  • 雑誌名: Nat.Med. 巻: (印刷中) 号: 3 ページ: 405-12
  • DOI: 10.1038/nm.2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daily administration of Eldecalcitol (ED-71), an active vitamin Danalog, increases bone mineral density by suppressing RANKL expression in mouse trabecular bone (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada S, et al
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 27 号: 2 ページ: 461-473
  • DOI: 10.1002/jbmr.555
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetracyclines convert the osteoclastic-differentiation pathway of orogenitor cells to produce dendritic cell-like cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa S, et al
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 4 ページ: 1772-1781
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1101174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polarized osteoclasts put marks of tartate-resistant acid phosphatase on dentine slices-a simple method for identifying polarized osteoclasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, et al
  • 雑誌名: Bone 巻: 49 号: 6 ページ: 1331-1339
  • DOI: 10.1016/j.bone.2011.09.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone Effects of vitamin D -Discrepancies between in vivo and in vitro studies -. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 523 号: 1 ページ: 22-29
  • DOI: 10.1016/j.abb.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of inhibitory action of Eldecalcitol, an active vitamin D analog, on bone resorption in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 12 ページ: 243-249
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2012.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-Fos plays an essential role in the up-regulation of RANK expression in osteoclast precursors within the bone microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, et al
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lineage-Committed Osteoclast Precursors Circulate in Blood and Settle Down Into Bone (2011)
  • 著者名/発表者名: Muto, A, Mizoguchi, T, Udagawa, N., Ito, S, Kawahara, I, Abiko, Y, Arai, A., Harada, S., Kobayashi, Y., Nakamichi, Y, Penninger, JM, Noguchi, T, Takahashi, N.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 26 号: 12 ページ: 2978-2990
  • DOI: 10.1002/jbmr.490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of osteoclasts in culture (2011)
  • 著者名/発表者名: Udagawa N, et al
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 690 ページ: 273-284
  • DOI: 10.1007/978-1-60761-962-8_18
  • ISBN: 9781607619611, 9781607619628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism of osteoclastogenesis by RANKL and Wnt signals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 16 ページ: 21-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoclastic bone resorption induced by innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koide M, Kinugawa S, Takahashi N, UdagawaN.
  • 雑誌名: Perriodontol 巻: 54 号: 1 ページ: 235-46
  • DOI: 10.1111/j.1600-0757.2010.00355.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursors in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Muto A, Arai A, Mizoguchi T
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 658 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1007/978-1-4419-1050-9_3
  • ISBN: 9781441910493, 9781441910509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoclastic bone resorption induced by innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koide M, et al.
  • 雑誌名: Periodontol 2000 巻: 54 ページ: 235-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of OPG as a traffic regulator for RANKL is crucial for controlled osteoclastogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, et al.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 25 ページ: 1907-1921
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism of osteoclastogenesis by Wnt signaling.
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Maeda K, Uehara S, Yamashita T, Takahashi N
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: (In press)
  • NAID: 130004943807
  • 査読あり
• [学会発表] チタンインプラント埋入における生体側のイベントII (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] 破骨細胞の分化を調節する骨芽 細胞の新しい役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 創価大学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] 破骨細胞の分化と機能の調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 九州大学大学院セミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] 破骨細胞はどのように骨を認識し 極性化するか日本歯科理工学会・ (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 中部支部夏季セミナー
  • 発表場所: 妙高高原
  • 年月日: 2012-08-23
• [学会発表] Mechanism of inhibitory action of eldecalcitol an active vitamin D analog, on bone resorption in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: Invited lecture, 5th Workshop on Vitamin D
  • 発表場所: Huston
  • 年月日: 2012-06-22
• [学会発表] Osteoclast precursors in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: 東京医科歯科大学 GCOE
  • 年月日: 2012-01-24
• [学会発表] 骨吸収の調節機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 鹿児島大学歯学部セミナー
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2012-01-16
• [学会発表] 分子メカニズムを知る意味とは (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: Dentistry Quo Vadis
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] チタンインプラント埋入における生 体側のイベント (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: Dentistry Quo Vadis
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] 骨吸収を調節する骨芽細胞の新 しい役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第26回長崎骨粗鬆症研究会
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] 骨吸収を調節する骨芽細胞の新しい役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第26回長崎骨粗鬆症研究会
  • 発表場所: 長崎県医師会館(長崎)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Quiescent Osteoclast Precursors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: Invited lecture 2nd Asia-Pacific Osteoporosis and Bone Meeting
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] Quiescent Osteoclast Precursors (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: 2nd Asia-Pacific Osteoporosis and Bone Meeting
  • 発表場所: Gold Coast Convention Center Gold Coast, Autraria(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] 破骨細胞を制御する骨芽細胞の新しい役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 九州大学大学院講義
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] 破骨細胞形成を調節する骨芽細 胞の新しい役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第10回徳島 Bone Forum
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] Noncanonical Wnt signaling and osteoclastogenesis. Invited lecture (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: Satellite Symposium) 22nd Meeting of Korean Society of Bone Metabolism
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] Noncanonical Wnt signaling and osteoclastogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: 22nd Meeting of Korean Society of Bone Metabolism
  • 発表場所: Sheraton Grande Walkerhill, 韓国
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] Characteristics of osteoclast precursors in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Takahashi
  • 学会等名: 7th Meeting of Bone Biology Forum
  • 発表場所: Susono,Japan
  • 年月日: 2010-08-20
• [学会発表] 破骨細胞前駆細胞の起源と動態. (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第31回に本炎症・再生学会ミニシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-08-06
• [学会発表] 骨吸収を調節するRANKL-RANK 系. ランチョンセミナー (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-21
• [学会発表] 骨吸収を調節するRANKL-RANK系 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋直之
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝会学術集会,ランチョンセミナー
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2010-07-21
• [学会発表] Mechanism of inhibitory action of eldecalcitol, an active vitamin D analog, on bone resorption in vivo.
  • 著者名/発表者名: Takahashi naoyuki
  • 学会等名: 5th Workshop on Vitamin D
  • 発表場所: Huston、米国
  • 招待講演
• [備考] 松本歯科大学大学院ホームページ
  • URL: http://www.mdu.ac.jp/graduate/index.html