| 研究概要 |
【目的・方法】TDP-43はN末端側RNA結合ドメインとC末端側タンパク結合ドメインを有する核タンパクある。Amyotrophiclateralsclerosis(ALS)/Frontotemporaldementia(FTD)脳では、TDP-43が異常リン酸化・ユビキチン化・C末端切断の修飾を受け細胞質へ移行し、封入体を形成している(TDP-43proteinopathy)。しかしTDP-43の生理的な機能は明らかでない。最近Freibaumらは免疫沈降と質量分析により、ヒトTDP-43結合タンパク数百種類を同定した(JProteomeRes9:1104-20,2010)。Sephtonらは次世代シークエンサーを用いたRIP-seq解析により、ラットTDP-43結合RNA(標的遺伝子候補)数千種類を同定した(JBiolChem286:1204-1215,2011)。本研究ではこれらの網羅的解析データをKeyMolnet(KM),IngenuityPathwayAnalysis(IPA),KEGG,DAVIDに入力、TDP-43標的遺伝子と結合タンパクの分子ネットワークの生物学的意味付けを行った。【結果】ラットTDP-43標的遺伝子(n=4163)の分子ネットワークは、axonguidance,RNApost-transcriptionalmodification,transcriptionalregulationbyp53と、ヒトTDP-43結合タンパク(n=227)の分子ネットワークは、ribosome,spliceosome,proteinsynthesis,spliceosomeassemblyと密接に関連していた。ラット遺伝子IDをヒト遺伝子IDに変換し、ヒトTDP-43標的遺伝子(n=4063)と結合タンパク(n=227)を統合した包括的分子ネットワークを解析すると、ribosome,axonguidance,spliceosome,RNA-binding,RNApost-transcriptionalmodification,transcriptionalregulationbyp53との関連性を認めた。【結論】TDP-43は核ではspliceosome(RNAsplicing,mRNAprocessing)と細胞質ではribosomeproteinsynthesis)と密接にリンクし、神経細胞機能維持を制御していると考えられた。
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