癌化における低分子量GTP結合蛋白質Ralの役割

• 研究課題/領域番号: 22501009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堀内 久徳 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: (1)低分子量GTP結合蛋白質 / (2)Ral / (3)癌 / (4)膀胱癌 / がん / 膀胱癌 / Ral / RalGAP / 低分子量GTP結合蛋白質 / 癌

研究概要

低分子量GTP結合蛋白質Rasは多くの細胞成長因子の下流で働くシグナルのスイッチである。その活性は、活性化因子GEF(GDP/GTP交換因子)と不活性化因子GAP(GTPase活性化因子)のバランスによって制御されている。ヒトの多くの癌で変異を来しているRasは、Raf、PI3キナーゼおよびRalGEF(低分子量GTP結合蛋白質Ralの活性化因子)を直接のエフェクターとする。RalGEFを介したRalの活性化がヒトの癌で重要であるという報告が相次いでいる。Ralの抑制性制御因子(GAP)はこれまで不明であったが、最近、我々は世界に先駆けてRalGAPを同定した(JBC,2009)。そして、膀胱癌悪性化におけるRalGAPの役割を重点的に解析し、膀胱組織の主要なRalGAP活性サブユニットはRalGAPα2だが、浸潤性膀胱癌細胞でRalGAPα2の発現が著しく低下し、そのため、Ralの活性が上昇していていることを見いだした。そして、浸潤性膀胱癌細胞へのRalGAPα2の強制発現はマウスで肺転移を抑制すること、化学膀胱発癌を誘導すると野生型では認めなかった浸潤性膀胱癌がRalGAPα2遺伝子KOマウスでは42%に生じたこと、癌組織でRalGAPα2が発現低下したヒト膀胱癌患者の生命予後は不良であることを見いだし、論文発表した。このようにRalGAPα2の発現低下は膀胱癌悪性化に深く関わっている。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of Ral GTPase-activating-protein causes tumor invasion and metastasis of bladder cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: R Saito, R Shirakawa, H Nishiyama, T Kobayashi, M Kawato, T Kanno, K Nishizawa, Y Matsui, T Ohbayashi, M Horiguchi, T Nakamura, T Ikeda, K Yamane, E Nakayama, E Nakamura, Y Toda, T Kimura, T Kita, O Ogawa, H Horiuchi
  • 雑誌名: Oncogene 32 ページ: 894-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab-genome analysis of Weibel Palade body exocytosis reveals an unexpected linkbetween exocytic and endocytic RabGTPases (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Zografou, D. Basagiannis, A.Papafotika, R. Shirakawa, H. Horiuchi, D. Auerbach, M. Fukuda, S. Christoforidis
  • 雑誌名: J Cell Sci 25 巻: 125巻 ページ: 4780-4790
  • DOI: 10.1242/jcs.104174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Munc13-4 reconstitutes Ca^<2+>-dependent SNARE-mediated membrane fusion (2012)
  • 著者名/発表者名: K Boswell, D James, J Esquibel, S Bruinsma, R Shirakawa, H Horiuchi, T Martin*
  • 雑誌名: J Cell Biol 197 巻: 197 号: 2 ページ: 301-312
  • DOI: 10.1083/jcb.201109132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of Ral GTPase-activating-protein causes tumor invasion and metastasis of bladder cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: R.Saito
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (未定)(In press) 号: 7 ページ: 894-902
  • DOI: 10.1038/onc.2012.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid diagnosis of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) by flow cytometric detection of intraplatelet Munc 13-4 protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata Y., Yasumi T., Shirakawa R., Izawa K., Sakai H., Abe J., Tanaka N., Kawai T., Oshima K., Saito M., Nishikomori R., Ohara O.、Ishii E., Nakahata T., Horiuchi H., Heike T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 5 ページ: 1225-1230
  • DOI: 10.1182/blood-2011-01-329540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct binding of RalA to PKCη and its crucial role in morphological change during keratinocytes differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirai, Y, Sakai, N., 他
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 巻: 22 号: 8 ページ: 1340-1352
  • DOI: 10.1091/mbc.e10-09-0754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct binding of RalA to PKCeta and its crucial role in morphological change during keratinocyte differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Shirai
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 22 ページ: 1340-1352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flightless-I (Fli-I) regulates the actin assembly activity of Diaphanous-related formins (DRFs), Daam1 and mDia1, in cooperation withactive Rho GTPase (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Higashi, T. Ikeda, T. Murakami, R.Shirakawa, M. Kawato, K. Okawa, M. Furuse, T. Kimura, T. Kita, H. Horiuchi
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 号: 21 ページ: 16231-16238
  • DOI: 10.1074/jbc.m109.079236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the antiplatelet effect of aspirin at enronment and after 2-year follow-up in a real clinical setting in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Ikeda
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 74 ページ: 1227-1235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flightless-I (Fli-I) regulates the actin assembly activity of diaphanous-related formins (DRFs) Daaml and mDial in cooperation with active Rho GTPase (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Higashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 16231-16238
  • 査読あり
• [学会発表] 一般演題「RalGAP発現低下による膀胱癌悪性化」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内久徳、齊藤亮一、白川龍太郎、木村朋寛、松井喜之、西山博之、小川修
  • 学会等名: 平成24年度日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] RalGAPα2発現量は膀胱癌の生命予後規定因子のひとつである (2012)
  • 著者名/発表者名: 齊藤亮一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] RalGAP発現低下による膀胱癌悪性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内久徳
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] RalGAPs : negative regulators of Ral GTPases controlling membrane traffic and cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Horiuchi
  • 学会等名: 第30回札幌国際がんシンポジウム2010
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-06-29
• [図書] 「血小板顆粒放出 異常症と遺伝子異常」高久史麿血、小澤 敬也、坂田洋一、金倉譲、小島勢二編 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白川龍太郎、堀内久徳
  • 出版者: Annual review血液2013
• [図書] 「胸痛」北徹監修、横出正之、荒井秀典編健康長寿大事典:QOLからEBMまで (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内久徳
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 「mTOR」日本血管生物医学会編集「血管生物医学事典」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内久徳
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 「低分子量GTP結合蛋白質」日本血管生物医学会編集「血管生物医学事典」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内久徳
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 疾患モデルの作製と利用「循環器疾患」 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北徹、堀内久徳、柳田素子、猪原匡史、冨本秀和、並河徹編
  • 出版者: Life-science Information Center社
• [備考]
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/mcb/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.idac.tohoku.ac.jp/dep/mcb/index.html