非バイアス性ゲノムワイドアプローチを用いた新規ガン協同遺伝子の同定と解析

• 研究課題/領域番号: 22501020
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東邦大学 (2012); 独立行政法人理化学研究所 (2010-2011)
• 研究代表者: 内藤 拓 東邦大学, 医学部, 講師 (10568728)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: T 細胞分化 / リンパ腫 / エピジェネティクス / 細胞増殖 / T細胞分化 / Ikaros / クロマチン / ヒストン修飾 / Mi-2β / Notchl / ガン抑制

研究概要

転写因子である Ikaros の変異はヒトやマウスにおいてリンパ腫を引き起こす。Ikaros によるリンパ腫抑制のメカニズムを明らかにするため、Ikaros 欠損細胞においてゲノムワイドに遺伝子発現、Ikaros の結合、 およびヒストン修飾を調べた。その結果 Ikaros変異ではその標的遺伝子座におけるヒストン修飾 H3K27me3が顕著に低下していることが明らかとなった。Eed の遺伝子破壊により T 細胞特異的に H3K27me3 を消失させたところ、Eed 欠損T 細胞は増殖刺激に対して野生型細胞と比較して細胞増殖が亢進していることが明らかとなった。このことから Ikaros 変異による TCR 下流遺伝子座での H3K27me3 の低下が増殖亢進やリンパ腫発症の一因であることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic Thpok silencing limits the time window to choose CD4+ helper-lineage fate in the thymus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Tanaka
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 17 号: 8 ページ: 1183-94
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of repressive epigenetic machineries in lineage decision of T cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taku Naito
  • 雑誌名: Immunology 巻: 110 号: 2 ページ: 71-110
  • DOI: 10.1111/imm.12058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Harnessing of the Nucleosome Remodeling Deacetylase complex is required for lymphocyte development (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang J*, Jackson AF*, Naito T*, Seavitt JR, Liu F, Dose F, Kashiwagi M, Yoshida T, Gounari F, Petrie H, Georgopoulos K
  • 雑誌名: Nature Immunol 巻: 13 号: 1 ページ: 86-94
  • DOI: 10.1038/ni.2150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-TCR Signaling and CD8 Gene Bivalent Chromatin Resolution during Thymocyte Development (2011)
  • 著者名/発表者名: Harker N, Garefalaki A, Menzel U, Ktistaki E, Naito T, Georgopoulos K, Kioussis D
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 20 号: 11 ページ: 719-33
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional control of T-cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Tanaka H, Naoe Y, Taniuchi I
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 23 号: 11 ページ: 661-8
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr078
  • 査読あり
• [雑誌論文] 転写因子Ikarosの変異による白血病発症のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 237 ページ: 1194-1198
• [雑誌論文] The network of transcription factors that underlie the CD4 versus CD8 lineage decision (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito, T.*, Taniuchi I
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22 号: 10 ページ: 791-6
  • DOI: 10.1093/intimm/dxq436
  • NAID: 10027907410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative promoter usage at the Notch1 locus supports ligand-independent signaling in T cell development and leukemogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Gomez-del Arco, P., Kashiwagi, M.,*, Jackson, A.F.*, Naito, T.*, Zhang, J., Liu, F., Kee, B., Radtke, F., Redondo, J.M., Georgopoulos, K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 33 号: 5 ページ: 685-98
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2010.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The network of transcription factors that underlie the CD4 versus CD8 lineage decision. (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito, T, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: 22 ページ: 791-796
  • NAID: 10027907410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative promoter usage at the Notch1 locus supports ligand-independent signaling in T cell development and leukemogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gomez-der Arco, P, et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 33 ページ: 685-698
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞系譜特異的な遺伝子サイレンサーの機能は周辺クロマチン環境に影響される (2012)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓、室井佐和子、谷内一郎
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会(ワークショップ)「遺伝子サイレンシング:その進化的普遍性と多様性」
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Cxxc5, ThPOK target gene, suppresses CD4+ helper T cell functions during CD8+cytotoxic T differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: 直江吉則、内藤拓、久保久美子、土屋由加子、原恵子、古関明彦、谷内一郎
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] ThPOK遺伝子座のシス制御領域の相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷内一郎、内藤拓、田中宏和、室井佐和子
  • 学会等名: 第22回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-07-06
• [学会発表] The functions of lineage-specific silencers depend on surrounding chromatin enrivironment (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓、室井佐和子、谷内一郎
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] The functions of lineage-specific silencers depend on surrounding chromatin environment (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito T、Muroi S 、Taniuchi I
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] T細胞系譜特異的サイレンサーの互換性およびクロマチン環境依存性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓、室井佐和子、谷内一郎
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] T細胞系譜特異的サイレンサーの互換性およびクロマチン環境依存性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓、室井佐和子、谷内一郎
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] T細胞系譜特異的サイレンサーの互換性およびクロマチン環境依存性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓、室井佐和子、谷内一郎
  • 学会等名: 第21回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] Ikarosにより制御されるT細胞分化とリンパ腫発症に関わる遺伝子プログラム (2010)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓
  • 学会等名: 第33回分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Ikaros-regulated gene program in T cell differentiation and leukemogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito T、Gomez del-Arco P、Taniuchi I, Georgopoulos K
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Functional analysis of ThPOK silencer in the context of CD4 locus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taku Naito
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Chromatin context-dependent modification of lineage specific silencer (2010)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Muroi S, Taniuchi I
  • 学会等名: 14th Internaltional Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] ThPOKサイレンサーの機能制御機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中宏和、千原理沙、室井佐和子、宮本千鶴子、内藤拓、谷内一郎
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] 細胞系譜特異的な遺伝子サイレンサーの機能は周辺クロマチン環境に影響される
  • 著者名/発表者名: 内藤拓
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡県）
• [図書] Ikarosファミリータンパクと白血病 日本臨床 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓
  • 出版者: 日本臨床 70(増刊号 8)
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23513821
• [図書] 日本臨床 70 (増刊8号）「分子標的薬」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内藤拓
  • 総ページ数: 727
  • 出版者: 日本臨床社