チミジンホスホリラーゼの作用機構の解析と阻害剤TPIの前臨床試験

• 研究課題/領域番号: 22501048
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 秋山 伸一 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 客員教授 (60117413)
• 研究分担者: 曽根 三郎 徳島大学, 大学院・ヘスルバイオサイエンス研究部, 客員教授 (40145024) ; 西岡 安彦 徳島大学, 大学院・ヘスルバイオサイエンス研究部, 教授 (70274199)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 分子標的治療 / thymidine phosphorylase / 解糖経路 / ペントースリン酸経路 / IL-8 / TP / NADPH / NFkB / NADPH oxidase / ROS / pentose phosphate pathway / チミジンホスホリラーゼ / 解糖系

研究概要

チミジンホスホリラーゼ(TP)は、血小板由来血管内皮細胞(PD-ECGF)と同一蛋白質である。TP は、血管新生活性を有し、腫瘍の進展に重要な役割を担っていることを多くの報告が示しているが、TP の機能の分子機序についてはよく分かってない。我々は、TP機能の分子機構について調べた。TP は、NADPH oxidase の基質である NADPH の細胞内レベルを高めることで ROS の産生を増加させた。その ROS は NF・B を活性化し、活性化した NF・BがIL-8のプロモーター活性を高め IL-8 発現を亢進した。我々はさらに、チミジン由来の代謝産物が解糖経路とペントースリン酸経路に入ることを初めて明らかにした。ATP と NADPH が、その結果として TP 発現細胞で増加した。これらの知見は、チミジンの異化が、栄養状態が十分でない腫瘍の微小環境下で、癌細胞の生存と増殖に重要な役割を演じていることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage stimulating protein promotes liver metastases of small cell lung cancer cells by affecting the organ microenvironme (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Hanibuchi M, Kuramoto T, Yamamori N, Goto H, Ogawa H, Mitsuhashi A, Van TT, Kakiuchi S, Akiyama SI, Nishioka Y, Sone S
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30 号: 3 ページ: 333-344
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9540-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dll4-Fc, an inhibitor of Dll4-Notch signaling, suppresses liver metastasis of small cell lung cancer cells through the downregulation of the NF-kappa-B activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto T, Goto H, Mitsuhashi A, Tabata S, Ogawa H, Uehara H, Sijo A, Kakiuchi S, Maekawa, Yasutomo K, Hanibuchi M, Akiyama SI, Sone S, Nishioka Y
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 11 号: 12 ページ: 2578-2587
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akiyama S, Thymidine phosphorylase enhances reactive oxygen species generation and interleukin-8 expression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Ikeda R, Yamamoto M, Furukawa T, Kuramoto T, Takeda Y, Yamada K, Haraguchi M, Nishioka Y, Sone S
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 895-902
  • DOI: 10.3892/or.2012.1887
  • 査読あり
• [雑誌論文] a multiple tyrosine kinase inhibitor, inhibits progression of human malignant pleural mesothelioma in an orthotopic model (2012)
  • 著者名/発表者名: Van TT, Hanibuchi M, Goto H, Kuramoto T, Yukishige S, Kakiuchi S, Sato S, Sakaguchi S, Dat LT, Nishioka Y, Akiyama SI, Sone S, SU666
  • 雑誌名: Respirology 巻: 17 号: 6 ページ: 984-990
  • DOI: 10.1111/j.1440-1843.2012.02193.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] チミジン代謝とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 雑誌名: 実験医学 巻: Vol.30、No.15 ページ: 87-93
• [雑誌論文] Involvement of NF-κB activation in the cisplatin resistance of human epidermoid carcinoma KCP-4 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oiso S, Ikeda R, Nakamura K, Takeda Y, Akiyama S, Kariyazono H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28 ページ: 27-32
  • DOI: 10.3892/or.2012.1801
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53R2 is a prognostic factor of melanoma and regulates proliferation and chemosensitivity of melanoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 68 号: 1 ページ: 19-24
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2012.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase activity is involved in augmented reactive oxygen species and interleukin-8 production in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabata S., et al
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic efficacy of S-1 against orthotopically implanted human pleural mesothelioma cells in severe combined immunodeficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Van TT, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Sato S, Kuramoto T, Goto H, Mitsuhashi A, Nishioka Y, Akiyama S, Sone S
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 68 号: 2 ページ: 497-504
  • DOI: 10.1007/s00280-010-1503-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic efficacy of S-1 against orthotopically implanted human pleural methothelioma cells in severe combined immunodeficient (2011)
  • 著者名/発表者名: Van TT, et al
  • 雑誌名: Cancer Chemother.Pharmacol. 巻: 68 ページ: 497-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of thymidine phosphorylase in the induction of early growth response protein-1 and thrombospondin-1 by 5-fluorouracil in human cancer carcinoma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushita S., et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 36 ページ: 1193-1200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major vault protein forms complexes with hypoxia-inducible factor(HIF)-1alpha and reduces HIF-1alpha level in ACHN human renal adenocarcinoma cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwashita K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 920-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxic isomalabaricane derivatives and a monocyclic triterpene glycoside from the sponge Rhabdastrella globostellata. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirashima M., et al.
  • 雑誌名: J Nat Prod. 巻: 73 ページ: 1512-1518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent expression of thymidine phosphorylase in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma of diffuse type. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koriyama C., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 30 ページ: 2431-2437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infiltration of thymidine phosphorylase-positive macrophages is closely associated with tumor angiogenesis and survival in intestinal type gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., et al.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 巻: 24 ページ: 405-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] The therapeutic efficacy of S-1 against orthotopically implanted human pleural mesothelioma cells in severe combined immunodeficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Van TT., et al.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel targeting therapy of malignant mesothelioma using anti- podoplanin antibody
  • 著者名/発表者名: Abe S, Morita Y, Kaneko MK, Hanibuchi M, Tsujimoto Y, Goto H, Kakiuchi S, Aono Y, Huang J, Sato S, Kishuku M, Taniguchi Y, Azuma M, Kawazoe K, Sekido Y, Yano S, Akiyama S, Sone S, Minakuchi K, Kato Y, Nishioka Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 2013
  • URL: http://www.jimmunol.org/content/early/2013/05/19/jimmunol.1300448
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト癌細胞の ROS 産生および生存におけるチミジン異化作用の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場(北九州市)
• [学会発表] Role of Thymidine catabolism in survival of human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(札幌市)
• [学会発表] ヒト癌細胞のROS産生および生存におけるチミジン異化作用の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑 祥、他
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場（福岡県）
• [学会発表] Role of Thymidine Catabolism in Survival of Human Cancer Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑 祥、他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] 癌細胞での5-FU依存的early growth response protein-1及びthrombospondin-1発現亢進におけるthymidine phosphorylaseの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西澤由紀彦, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Gemcitabine耐性膵癌細胞のCNT1とRRM1の耐性機構への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南健太郎, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによってチミジンから派生した糖の解糖系への移行 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによってチミジンから派生した糖の解糖系への移行 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第15回学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京)
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによってチミジンから派生した糖の解糖系への移行 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都)
• [学会発表] Thymidine-derived sugars generated by thymidine phosphorylase entered glycolytic pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] The expression of CNT1 and RRM1 are related to the gemcitabine resistance in the pancreatic gemcitabine resistant cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., et al.
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] The repression of MLH1 is related to TMZ resistance of the human glioma U251 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinsato Y., et al.
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Prediction of sensitivity of advanced non-small cell lung cancers to combination chemotherapy with S-1 plus cisplatin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi, S., et al.
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Molecular basis for the production of reactive oxygen species by thymidine phosphorylase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tabata, S., et al.
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによる活性酸素の産生機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第14回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都)
• [学会発表] Molecular basis for the production of reactive oxygen species by thymidine phosphorylase (2010)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、秋山伸一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
• [図書] 実験医学 がんと代謝（項：チミジン代謝とがん） (2012)
  • 著者名/発表者名: 田畑 祥
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社