植物塩基由来の新規抗腫瘍薬リード化合物の探索と創製研究

• 研究課題/領域番号: 22510224
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 北島 満里子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60195261)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 天然物化学 / 生物活性物質 / アルカロイド / インドール / コルヒチン / 誘導体合成 / プロドラッグ / 構造活性相関 / 細胞毒性 / 構造解析

研究概要

植物塩基由来の新規抗腫瘍薬開発のためのリード化合物の探索と創製のため、Gelsemiumアルカロイド並びにコルヒチノイドの化学的研究、生物活性評価を行った。その結果、Gelsemium属植物より特異な構造を有する新規アルカロイド類を見出した。Gelsemiumアルカロイドの一種であるSarpagine型アルカロイドの重要中間体を金触媒環化反応により合成した。一方、4位ハロゲン化colchicine並びに7位にα-hydroxyacetoamideを有する4-chlorocolchicineが強力な抗腫瘍活性を有することがわかった。高活性colchicine誘導体のプロドラッグ化合物を合成し、腫瘍細胞選択性を評価した。

研究成果

• [雑誌論文] Aspidosperma-aspidosperma-type Bisindole Alkaloids from (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, M. Iwai, N. Kogure, R.Kikura-Hanajiri, Y. Goda, and H. Takayama
  • 雑誌名: Voacanga africana. Tetrahedron 巻: 69(2) 号: 2 ページ: 796-801
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.10.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of 4-Chlorocolchicine Derivatives as Potent Anticancer Agents with Broad Effective Dosage Ranges (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Nishiyama, M. Ono, T. Sugimoto, T.Sasai, N. Asakawa, T. Matsumoto, T. Yaegashi, M. Nagaoka, T. Matsuzaki, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • 雑誌名: Med. Chem. Comm 巻: 3(12) 号: 12 ページ: 1500-1504
  • DOI: 10.1039/c2md20250f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Conversion of Strychnine into Kopsiyunnanine-I, a New Hexacyclic Indole Alkaloid from Yunnan Kopsia arborea (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Kogure, Y. Suzuki, Y. Wu, M.Kitajima, R. Zhang, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 53(48) 号: 48 ページ: 6523-6526
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.09.078
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Indole Alkaloids from Melodinus henryi. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 85 ページ: 1949-1959
  • NAID: 40019359686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syntheses of Fawcettimine-type Lycopodium Alkaloids Utilizing Pauson-Khand Reaction (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Nakayama, M. Kitajima, and H.Takayama
  • 雑誌名: Synlett 巻: 23(14) 号: 14 ページ: 2014-2024
  • DOI: 10.1055/s-0032-1316680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of an Iboga-Type Indole Alkaloid, Voacangalactone, Newly Isolated from Voacanga africana (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Harada, K. Asaba, M. Iwai, N.Kogure, M. Kitajima, and H.Takayama
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 14(22) 号: 22 ページ: 5800-5803
  • DOI: 10.1021/ol3027945
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seven New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, M. Kitajima, N. Kogure, S.Wongseripipatana, and H. Takayama
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 166-173
  • DOI: 10.1002/asia.201000538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Antitumor Activity of 4-Halocolchicines and their Pro-drugs Activated by Cathepsin B (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Yasobu, M. Kitajima, N. Kogure, Y. Shishido, T. Matsuzaki, M. Nagaoka, and H. Takayama
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett 巻: 2 ページ: 348-352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metacolchicine, A New Colchicinoid from Sandersonia aurantiaca (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, A. Tanaka, N. Kogure, and H. Takayama
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83 ページ: 1903-1907
  • NAID: 40018903002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seven New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans. (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Yamada, et al.
  • 雑誌名: Chem.Asian J. 巻: 6 ページ: 166-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Anti-tumor Activity of 4-Halocolchicines and theirPro drugs Activated by Cathepsin B. (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Yasobu, et al.
  • 雑誌名: ACS Med.Chem.Lett. 巻: 2(Published on web)
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Oxindole andIndole Alkaloids from Gelsemium rankinii (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Kitajima, H. Kobayashi, N. Kogure, and H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66(32) 号: 32 ページ: 5987-5992
  • DOI: 10.1016/j.tet.2010.06.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Oxindole and Indole Alkaloids from Gelsemium ranlrinli. (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Kitajima, et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66 ページ: 5987-5992
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍細胞選択性を有するコルヒチン系ダブルプロドラッグ化合物の合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎平,八十歩直子,北島満里子,小暮紀行,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] がん細胞選択毒性を有するColchicine系抗腫瘍薬の創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子,八十歩直子,小暮紀行,宍戸祐之,松崎健,長岡正人,高山廣光
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 新規colchicine誘導体を利用した腫瘍細胞選択的プロドラッグ化合物の創製研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 八十歩直子,北島満里子,小暮紀行,宍戸祐之,松崎健,長岡正人,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Kogure, Y. Yamada, M. Kitajima, S.Wongseripipatana and H. Takayama
  • 学会等名: The 6^<th> International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia and 2^<nd> New Phase International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-6/NICCEOCA-2)
  • 発表場所: HongKong, China
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] New Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelaemium elegans (2011)
  • 著者名/発表者名: N Kogure, et al.
  • 学会等名: The 6^<th> International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia and 2^<nd> New Phase International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (ICCEOCA-6/NICCEOCA-2)
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Isolation, Structure Elucidaiton, Chemical Transformation and Biological Evaluation of Novel Gelsemium Alkaloids (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, M. Kitajima, N. Kogure, S.Wongseripipatana, and H. Takayama
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Synthesis of4-Halocolchicines and Their Pro-drugDerivatives having Potent Antitumor Activity (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Yasobu, M. Kitajima, N. Kogure, Y.Shishido, T. Matsuzaki, M. Nagaoka, and H. Takayama
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Synthesis of 4-Halocolchicines and Their Pro-drug Derivatives having Potent Antitumor Activity (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Yasobu, et al.
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] アカネ科Ophiorrhiza trichocarpon含有新規インドールアルカロイド配糖体の構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子,尾原聡子,小暮紀行,Dammrong Santiarworn,高山廣光
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] アカネ科Opbiorrhiza trichocarpon含有新規インドールアルカロイド配糖体の構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] Gelsemium elegans含有新規アルカロイドの成分探索および化学的研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介,小暮紀行,北島満里子,高山廣光,Sumphan Wongseripipatana
  • 学会等名: 日本生薬学会第58回年会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Gelsemium elegans含有新規アルカロイドの成分探索および化学的研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介, 他
  • 学会等名: 日本生薬学会第58回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 薬用資源植物含有生物活性アルカロイドの探索と創薬先導化合物の創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子
  • 学会等名: 第28回和漢医薬学会学術大会シンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] 薬用資源植物含有生物活性アルカロイドの探索と創薬先導化合物の創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北島満里子
  • 学会等名: 第28回和漢医薬学会学術大会
  • 発表場所: 富山(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] Colchicine誘導体を基盤としたプロドラッグ化合物の創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八十歩直子,北島満里子,小暮紀行,高山廣光
  • 学会等名: 第46回天然物化学談話会
  • 発表場所: 熱川
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] Sempervirine誘導体の合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介,小暮紀行,北島満里子,高山
  • 学会等名: 第46回天然物化学談話会
  • 発表場所: 熱川
  • 年月日: 2011-07-07
• [学会発表] ゲルセミウムアルカロイドSempervirineをシードとした抗腫瘍薬の創製研究-1- (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介,北島満里子,小暮紀行,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] Sempervirineをシードとした抗腫瘍薬の創製研究-1- (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] 新規colchicine誘導体を利用したプロドラッグ化合物の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 八十歩直子,北島満里子,小暮紀行,宍戸祐之,松崎健,長岡正人,高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Isolation, Spectroscopic analyses, Chemical Transformation and Biological Evaluation of Novel Gelsemium Alkaloids (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, M. Kitajima, N. Kogure, S.Wongseripipatana, H. Takayama
  • 学会等名: 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM2010)
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Isolation, Spectroscopic analyses, Chemical Transformation and Biological Evaluation of Novel Gelsemium Alkaloids. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Yamada, et al.
  • 学会等名: 2010 International Chemical Congress of PacificBasin Societies(PACIFICHEM 2010)
  • 発表場所: ハワイ
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] がん細胞選択毒性を有するcolchicine系抗腫瘍薬の創製研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 八十歩直子,小暮紀行,北島満里子,松崎健,長岡正人,高山廣光
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] ゲルセミ (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介,北島満里子,小暮紀行,小林宏美,石井直子,Sumphan Wongseripipatana,高山廣光
  • 学会等名: 第52回天然有
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-10-01
• [学会発表] ゲルセミウム属植物含有新規インドールアルカロイドの探索と化学的研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田洋介, 他
  • 学会等名: 第52回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-10-01
• [学会発表] Novel Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamada, M. Kitajima, N. Kogure, S.Wongseripipatana, H. Takayama
  • 学会等名: The 57^<th> Annual Meeting of the Japanese Society of Pharmacognosy (Tokushima, 2010), and The 5th JSP-CCTNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
  • 発表場所: Tokushima
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Novel Monoterpenoid Indole Alkaloids from Gelsemium elegans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Yamada, et al.
  • 学会等名: The 57^<th>Annual Meeting of the Japanese Society of Pharmacognosy(TOkUShlma, 2010), and The 5thJSP-CCTNM-KSP Joint Symposium on Pharmacognosy
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] がん細胞選択毒性を有するColchicine系抗腫瘍薬の創製研究
  • 著者名/発表者名: 北島満里子
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 金触媒環化反応を用いたSarpagine型インドールアルカロイドの全合成研究
  • 著者名/発表者名: 前田博行
  • 学会等名: 日本生薬学会第59回年会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] キョウチクトウ科植物Kopsia jasminiflora含有アルカロイドの成分探索
  • 著者名/発表者名: 安部美南子
  • 学会等名: 日本生薬学会第59回年会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] キョウチクトウ科Kopsia jasminiflora含有新規アルカロイドの成分探索
  • 著者名/発表者名: 安部美南子
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] キョウチクトウ科Kopsia arborea Blume含有新規アルカロイドの探索
  • 著者名/発表者名: 小山徹也
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 腫瘍細胞選択性を有するコルヒチン系ダブルプロドラッグ化合物の合成研究
  • 著者名/発表者名: 遠藤慎平
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規6環性インドールアルカロイドKopsiynnanine-Iの化学変換による構造決定
  • 著者名/発表者名: 小暮紀行
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] キョウチクトウ科Voacanga africana含有新規ビスインドールアルカロイドの構造解析
  • 著者名/発表者名: 北島満里子
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 金触媒環化反応を用いたSarpagine型インドールアルカロイドの全合成研究
  • 著者名/発表者名: 前田博行
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規KopsiaアルカロイドKAM1の不斉全合成研究
  • 著者名/発表者名: 高橋伸明
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/seitai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/seitai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ae.jp/lab/seitai/index.html
• [産業財産権] Colchicine Derivatives (2011)
  • 発明者名: H. Takayama et al.
  • 権利者名: 千葉大学 他
  • 出願年月日: 2011-02-24
  • 外国
• [産業財産権] Colchicine Derivatives. (2011)
  • 発明者名: H.Takayama, et al.
  • 権利者名: 千葉大学, 他
  • 出願年月日: 2011-02-24
  • 外国
• [産業財産権] コルヒチン誘導体 (2010)
  • 発明者名: 高山廣光, 他
  • 権利者名: 千葉大学 他
  • 出願年月日: 2010-08-20
• [産業財産権] コルヒチン誘導体 (2010)
  • 発明者名: 高山廣光, 他
  • 権利者名: 千葉大学, 他
  • 出願年月日: 2010-08-20