骨形成因子BMPシグナルによる造血微小環境のホメオスタシスの制御

• 研究課題/領域番号: 22570135
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 辻 邦和 東京医科歯科大学, 歯と骨のGCOE拠点, GCOE拠点形成特任教員 (20323694)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ホルモンと生理活性物質 / 骨形成因子(BMP) / BMP4 / BMP7 / 造血微小環境 / 造血幹細胞 / 関節軟骨 / コンディショナルノックアウトマウス / BMP / 骨芽細胞 / FACS

研究概要

本研究は、硬組織のホメオスタシスにおける骨形成因子(BMP)シグナルの生理機能を理解することを最終的な目的とした。研究期間では、骨髄造血微小環境(HSCniche)のホメオスタシスにおけるBMP4及びBMP7の生理機能の解析、並びに、関節軟骨代謝におけるBMP7の生理機能の解析を行った。
骨髄特異的 BMP4 及び BMP7 のコンディショナルノックアウトマウスの解析を行った結果、造血幹細胞数の維持に BMP4 が必須であることを示した。
また、四肢特異的BMP7ノックアウトマウスの膝関節の表現型の解析を行った結果、BMP7は、関節組織の形成過程には必須ではないが、関節軟骨の維持に必要であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Transplantation of aggregates of synovial mesenchymal stem cells regenerates meniscus more effectively in a rat massive meniscal defect (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri, H., Muneta, T., Tsuji, K., Horie, M., Koga, H., Ozeki, N., Kobayashi, E., and Sekiya, I
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: In Press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraarticular Injection of Synovial Stem Cells Promotes Meniscal Regeneration in a Rabbit Massive Meniscal Defect Model (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatsushika, D., Muneta, T., Horie, M., Koga, H., Tsuji, K., and Sekiya, I
  • 雑誌名: J Orthop Res 巻: In press.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human YKL39 (chitinase 3-like protein 2), an osteoarthritis-associated gene, enhances proliferation and type II collagen expression in ATDC5 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, K., Tsuji, K. (Corresponding Author), Yamaga, M., Yamada, J., Matsukura, Y., Abula, K., Sekiya, I., and Muneta, T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 431 ページ: 52-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human YKL39 (chitinase 3-like protein 2), an osteoarthritis-associated gene, enhances proliferation and type II collagen expression in ATDC5 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K.
  • 雑誌名: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 巻: 431(1) 号: 1 ページ: 52-57
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraarticular Injection of Synovial Stem Cells Promotes Meniscal Regeneration in a Rabbit Massive Meniscal Defect Model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatsushika D.
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH 巻: In Press 号: 9 ページ: 1354-1359
  • DOI: 10.1002/jor.22370
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP3 suppresses osteoblast differentiation of bone marrow stromal cells via interaction with Acvr2b (2012)
  • 著者名/発表者名: Kokabu, S., Gamer, L., Cox, K., Lowery, J., Tsuji, K., Raz, R., Economides, A., Katagiri, T., and Rosen, V
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 26 ページ: 87-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain and cartilage degradation after anterior cruciate ligament rupture (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaga, M., Tsuji, K. (Corresponding Author), Miyatake, K., Yamada, J., Abula, K., Ju, Y.J., Sekiya, I., and Muneta, T
  • 雑誌名: PLoS One 7, e49014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of multipotential mesenchymal cells from the mouse synovium (2012)
  • 著者名/発表者名: Futami, I., Ishijima, M., Kaneko, H., Tsuji, K., Ichikawa-Tomikawa, N., Sadatsuki, R., Muneta, T., Arikawa-Hirasawa, E., Sekiya, I., and Kaneko, K
  • 雑誌名: PLoS One 7, e45517.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arthroscopic, histological and MRI analyses of cartilage repair after a minimally invasive method of transplantation of allogeneic synovial mesenchymal stromal cells into cartilage defects in pigs (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Sekiya, I., Muneta, T., Hatsushika, D., Horie, M., Tsuji, K., Kawarasaki, T., Watanabe, A., Hishikawa, S., Fujimoto, Y., et al
  • 雑誌名: Cytotherapy 14 ページ: 327-338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human mesenchymal stemcells in synovial fluid increase in the knee with degenerated cartilage and osteoarthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekiya, I., Ojima, M., Suzuki, S., Yamaga, M., Horie, M., Koga, H., Tsuji, K., Miyaguchi, K., Ogishima, S., Tanaka, H., et al
  • 雑誌名: J Orthop Res 30 ページ: 943-949
  • 査読あり
• [雑誌論文] Properties and usefulness of aggregates of synovial mesenchymal stem cells as a source for cartilage regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Muneta, T., Tsuji, K., Ichinose, S., Makino, H., Umezawa, A., and Sekiya, I
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 14, R136.
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP3 suppresses osteoblast differentiation of bone marrow stromal cells via interaction with Acvr2b (2012)
  • 著者名/発表者名: Kokabu S
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 26 号: 1 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1210/me.2011-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain and cartilage degradation after anterior cruciate ligament rupture. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaga M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(11) 号: 11 ページ: e49014-e49014
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of multipotential mesenchymal cells from the mouse synovium. (2012)
  • 著者名/発表者名: Futami I
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(9) 号: 9 ページ: e45517-e45517
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arthroscopic, histological and MRI analyses of cartilage repair after a minimally invasive method of transplantation of allogeneic synovial mesenchymal stromal cells into cartilage defects in pigs (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa Nakamura, Ichiro Sekiya, Takeshi Muneta, et al
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 14 号: 3 ページ: 327-338
  • DOI: 10.3109/14653249.2011.638912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human mesenchymal stem cells in synovial fluid increase in the knee with degenerated cartilage and osteoarthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekiya I.
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH 巻: 30(6) 号: 6 ページ: 943-949
  • DOI: 10.1002/jor.22029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Properties and usefulness of aggregates of synovial mesenchymal stem cells as a source for cartilage regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S.
  • 雑誌名: ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY 巻: 14(3) 号: 3
  • DOI: 10.1186/ar3869
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMPR-II is dispensable for formation of the limb skeleton (2011)
  • 著者名/発表者名: Gamer, L.W., Tsuji, K., Cox, K., Capelo, L.P., Lowery, J., Beppu, H., and Rosen, V
  • 雑誌名: Genesis 49 ページ: 719-724
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP-7 inhibits cartilage degeneration through suppression of inflammation in rat zymosan-induced arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T., Muneta, T., Tsuji, K., and Sekiya, I
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 344 ページ: 321-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional deletion of BMP7 from the limb skeleton does not affect bone formation or fracture repair. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, K., et al.
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: 28 ページ: 384-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in gene expression between the otic capsule and other bones. (2010)
  • 著者名/発表者名: Stankovic, K.M., et al.
  • 雑誌名: Hear Research 巻: 265 ページ: 83-89
  • 査読あり
• [学会発表] Osteopontin level in synovial fluid is associated with the severity of joint pain and cartilage degradation after anterior cruciate ligament rupture (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K.
  • 学会等名: 久光製薬海外特別招待講演会(英語)
  • 発表場所: 東京ガーデンパレスホテル
  • 年月日: 2013-03-07
• [学会発表] Follistatin alleviates synovitis and articular cartilage degradation induced by carrageenan in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Yamada J., Miyatake K., Abula K., Matsukura Y., Sekiya I., and Muneta T
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis (OARSI)
  • 発表場所: Barcelona's International Convention Center, Barcelona, Spain
• [学会発表] Forced running (60km in 6wks) reverses bone and articular cartilage degeneration induced by ovariectomy in C57Bl/6 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada J.
  • 学会等名: Orthopedic Research Society Annual Meeting
  • 発表場所: Henry B Gonzalez Convention Center, San Antonio, TX, USA
• [学会発表] Articular cartilage degeneration and synovitis observed in the ovariectomized mice are greatly exacerbated by forced running. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K.
  • 学会等名: Orthopedic Research Society Annual Meeting
  • 発表場所: Henry B Gonzalez Convention Center, San Antonio, TX, USA
• [学会発表] Mesenchymal stem cells in synovial fluid increase after meniscus injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsukura Y.
  • 学会等名: Orthopedic Research Society Annual Meeting
  • 発表場所: Henry B Gonzalez Convention Center, San Antonio, TX, USA
• [学会発表] Weekly intraarticular injections of synovial mesenchymal stem cells delay cartilage degeneration in a rat anterior cruciate ligament transection model (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozeki N.
  • 学会等名: Orthopedic Research Society Annual Meeting
  • 発表場所: Henry B Gonzalez Convention Center, San Antonio, TX, USA
• [学会発表] Porcine massive meniscal defect is regenerated by intraarticular injections of synovial stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatsushika D.
  • 学会等名: Orthopedic Research Society Annual Meeting
  • 発表場所: Henry B Gonzalez Convention Center, San Antonio, TX, USA
• [学会発表] Role of Endogenous BMP-7 in Articular Cartilage Homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Abula K., Sekiya I., Economides AN, Rosen V., and Muneta T
  • 学会等名: International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: Granlibakken Conference Center, Tahoe, CA, USA
• [学会発表] Role of Endogenous BMP-7 in Articular Cartilage Homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K.
  • 学会等名: International Conference on Bone Morphogenetic Proteins
  • 発表場所: Granlibakken Conference Center, Lake Tahoe, CA, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Follistatin alleviates synovitis and articular cartilage degradation induced by carrageenan in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis
  • 発表場所: Barcelona’s International Convention Centre, Barcelona, Spain
• [学会発表] Articular cartilage degradation induced by extensive treadmill exercise is greatly exacerbated by estrogen depletion in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake K.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis
  • 発表場所: Barcelona’s International Convention Centre, Barcelona, Spain
• [学会発表] Properties and usefulness of aggregates of synovial mesenchymal stem cells as a source for cartilage regeneration (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S.
  • 学会等名: World Congress on Osteoarthritis
  • 発表場所: Barcelona’s International Convention Centre, Barcelona, Spain
• [学会発表] Endogenous bmp7 activity is prerequisite for postnatal joint homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Abula K.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting
  • 発表場所: Minneapolis Convention Center, Minneapolis, MN, USA
• [学会発表] BMP4 regulates the hematopoietic stem cell niche size in bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunikazu Tsuji
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Roles of BMPs during skeletal development and in postnatal bone homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunikazu Tsuji
  • 学会等名: The 3^<rd> Thailand international Conference on Oral Biology
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] Roles of BMPs during skeletal development and in postnatal bone homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji, K.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Oral Biology (TICOB)
  • 発表場所: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
• [学会発表] BMP4 Regulates the Hematopoietic Stem Cell Niche Size in Bone Marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K., Sekiya I., Muneta T
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
  • 発表場所: San Diego, CA USA