イミノ糖によるタンパク質プロセッシングの制御と作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22590059
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 足立 伊左雄 富山大学, 大学病院, 教授 (30151070)
• 研究分担者: 高畑 廣紀 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109) ; 加藤 敦 富山大学, 大学病院, 准教授 (60303236)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: イミノ糖 / グリコシダーゼ / 光学異性体 / リソソーム病 / シャペロン

研究概要

D-DGJが、α-gal Aの競合的な阻害剤として作用することに着目し、我々は、その鏡像異性体であるL型DGJの生理活性について検討を行った。D-DGJ (5 μM) または L-DGJ (1000 μM) 添加により、有意な酵素活性の低下抑制作用が認められた。さらに両化合物は、R301Q変異繊維芽細胞においてもファーマコロジカルシャペロンとして機能し、α-gal A活性を顕著に上昇させることが確認出来た。更に合成例が乏しく、また阻害予測が非常に難しいD型およびL型アゼチジン型イミノ糖の阻害活性を中心に検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] α-1-C-Butyl-LAB as a second-generation iminosugar-based oral α-glucosidase inhibitor for improving postprandial hyperglycemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Hayashi, E., Miyauchi, S., Adachi, I., Imahori, T., Natori, Y., Yoshimura, Y., Nash, R. J., Shimaoka, H., Nakagome, I., Koseki, J., Hirono, S., Takahata, H
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 55(23) ページ: 10347-10362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis from D-altrose of (5R,6R,7R,8S)-5,7-dihydroxy-8-hydroxymethylconidine and 2,4-dideoxy-2,4-imino-D-glucitol, azetidine analogues of swainsonine and 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-mannitol (2012)
  • 著者名/発表者名: Araujo, N., Jenkinson, S. F., Martinez, R. F., Glawar, A. F. G., Wormald, M. R., Butters, T. D., Nakagawa, S., Adachi, I., Kato, A.Yoshihara, A., Akimitsu, K., Izumori, K., Fleet, G. W. J
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 14(16) ページ: 4174-4177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of 1-alkyl-2-deoxyiminofuranoses via The iridium-catalyzed intramolecular cyclization of an allylic carbonate (2012)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y., Kikuchi, S., Yoshimura, Y., Kato, A., Adachi, I., Takahata, H
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86(2) ページ: 1401-1417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of 2-propylisofagomine using allylic hydroxy group accelerated ring-closing enyne metathesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, T., Imahori, T., Yoshimura, Y., Kato, A., Adachi, I., Kawahara, M., Yamaguchi, K., Takahata, H
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 84(2) ページ: 929-944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of 2-propylisofagomine using allylic hydroxy group accelerated ring-closing enyne metathesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, T., Imahori, T., Yoshimura, Y., Kato, A., Adachi, I., Kawahara, M., Yamaguchi, K., Takahata, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 84 (2) 号: 2 ページ: 929-944
  • DOI: 10.3987/com-11-s(p)74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric synthesis of 1-alkyl-2-deoxyiminofuranoses via The iridium-catalyzed intramolecular cyclization of an allylic carbonate. (2012)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y., Kikuchi, S., Yoshimura, Y., Kato, A., Adachi, I., Takahata, H.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 (2) 号: 2 ページ: 1401-1417
  • DOI: 10.3987/com-12-s(n)99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis from D-altrose of (5R,6R,7R,8S)-5,7-dihydroxy-8-hydroxymethylconidine and 2,4-dideoxy-2,4-imino-D-glucitol, azetidine analogues of swainsonine and 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-mannitol. (2012)
  • 著者名/発表者名: Araujo, N., Jenkinson, S. F., Martinez, R. F., Glawar, A. F. G., Wormald, M. R., Butters, T. D., Nakagawa, S., Adachi, I., Kato, A. Yoshihara, A., Akimitsu, K., Izumori, K., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 (16) 号: 16 ページ: 4174-4177
  • DOI: 10.1021/ol301844n
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-1-C-Butyl-LAB as a second-generation iminosugar-based oral α-glucosidase inhibitor for improving postprandial hyperglycemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Hayashi, E., Miyauchi, S., Adachi, I., Imahori, T., Natori, Y., Yoshimura, Y., Nash, R. J., Shimaoka, H., Nakagome, I., Koseki, J., Hirono, S., Takahata, H.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 (23) 号: 23 ページ: 10347-10362
  • DOI: 10.1021/jm301304e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, conformational analysis, and evaluation as glycosidase inhibitors of two ether-bridged iminosugars (2011)
  • 著者名/発表者名: Luo, B., Marcelo, F., Desire, J., Zhang, Y., Sollogoub, M., Kato, A., Adachi, I., Canada, F. Jimenez-Barbero, J., Bleriot, Y
  • 雑誌名: J. Carb. Chem 巻: 30(7-9) ページ: 641-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Looking-glass synergistic pharmacological chaperones: DGJ and L-DGJ from the enantiomers of tagatose (2011)
  • 著者名/発表者名: Jenkinson, S. F., Fleet, G. W. J., Nash, R. J., Koike, Y., Adachi, I., Yoshihara, A., Morimoto, K., Izumori, K., Kato, A
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13(15) ページ: 4064-4067
  • 査読あり
• [学会発表] α-1-C-アルキル-D-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊靖香、佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、佐藤香純、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 1-C-n-ブチル-L-イミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、渡邊はるか、名取良浩、吉村祐一、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] C1位に4-アリールブチル基を導入したL-アラビノイミノ糖誘導体の不斉合成と生物活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、嶋田陽介、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第1報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立伊佐雄、加藤 敦、林 恵利奈、中川進平、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第2報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、林 恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、島岡秀行、中込 泉、小関 準、広野修一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について（第1報） (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立伊佐雄、加藤 敦、林 恵利奈、中川進平、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について（第2報） (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、林 恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、島岡秀行、中込 泉、小関 準、広野修一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] α-1-C-アルキル-D-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊靖香、佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、佐藤香純、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] C1位に4-アリールブチル基を組み込んだL-アラビノイミノフラノースの触媒的不斉合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、吉村祐一、 高畑廣紀、嶋田陽介、加藤 敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] C1位に4-アリールブチル基を導入したL-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] C1位アルキルL-アラビノイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] フコシダーゼ阻害活性が期待されるイミノ糖誘導体の合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂 知樹、杉本健士、松谷裕二、中川進平、山下侑子、加藤 敦、足立伊佐雄、豊岡尚樹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] C1置換L-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Pharmacological chaperone活性を有するL型イミノ糖の可能性について (2010)
  • 著者名/発表者名: 小池有理子、加藤 敦、足立伊佐雄、石井 達
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸