細胞周期チェックポイントで機能する薬物代謝酵素発現制御因子とその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22590068
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 菅谷 純子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (30098131)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: サイクリン依存性キナーゼ / 薬物代謝酵素 / 転写調節 / 核内受容体 / シグナル伝達 / CDK2 / 細胞周期 / PXR / リン酸化 / アセチル化 / 翻訳後修飾 / UGTA 1 / 細胞周期制御因子 / 肝薬物代謝酵素

研究概要

サイクリン依存性キナーゼ(cdk)阻害薬roscovitineが薬物代謝酵素(UGT1A1など)の発現を亢進することを認め、PXRに焦点を当て薬物代謝酵素発現調節機序を解析した。リガンド結合部位に変異を導入したPXRを用いて解析したところ、roscovitineはPXRの350番目セリンをリン酸化するCDK2の作用を抑制することによりUGT1A1、CYP3A4遺伝子転写を亢進させることが示された。S350D PXRは野生型と同様に核内移行するが、roscovitine刺激後も活性の低下したアセチル化体であることを初めて明らかにし、CDK2によるS350のリン酸化はPXRの核内での活性化シグナル伝達を阻害していることが推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Function, Genetic Polymorphism, and Transcriptional Regulation of Human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 28 号: 2 ページ: 83-92
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RV-096
  • NAID: 130004933533
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dietary inulin, statin, and their co-treatment on hyperlipidemia, hepatic steatosis and changes in drug-metabolizing enzymes in rats fed a high-fat and high-sucrose diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Sadamitsu S, Wada T, Yamazaki Y, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Nutr. Metab 巻: 9 号: 1 ページ: 23-46
  • DOI: 10.1186/1743-7075-9-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of pregnane X receptor (PXR) function and UGT1A1 gene expression by posttranslational modification of PXR protein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Uchida T, Kurosawa M, Yamaguchi M, Yamazaki Y, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 40(10) 号: 10 ページ: 2031-2040
  • DOI: 10.1124/dmd.112.046748
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase in claudin-2 expression by an EGFR/MEK/ERK/c-Fos pathway in lung adenocarcinoma A549 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Ikari
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1823 号: 6 ページ: 1110-1118
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2012.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of cell-cell contact by claudin-4 in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Ikari
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem. 巻: 113 号: 2 ページ: 499-507
  • DOI: 10.1002/jcb.23373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium deficiency suppresses cell cycle progression mediated by increase in transcriptional activity of p21^<Cip1> and p27^<Kip1> in renal epithelial NRK-52E cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari
  • 雑誌名: J.Cell.Biochem. 巻: 112 ページ: 3563-3572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor increases clathrin-dependent endocytosis and degradation of claudin-2 protein in MDCK II cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari
  • 雑誌名: J.Cell.Physiol. 巻: 226 ページ: 2448-2456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-2 knockdown decreases matrix metalloproteinase-9 activity and cell migration via suppression of nuclear Sp1 in A549 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 88 号: 13-14 ページ: 628-633
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2011.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in transient receptor potential melastatin 6 mRNA stability caused by rapamycin in renal tubular epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta. 巻: 1808 号: 6 ページ: 1502-1508
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2010.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in claudin-2 expression enhances cell migration in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari
  • 雑誌名: J.Cell.Physiol. 巻: 226 ページ: 1471-1478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-induced lipid accumlation in liver enhances ATP-biding cassette transporter g5/g8 expression in bile canaliculi (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Yamazaki
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 巻: 208 ページ: 442-450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in claudin-2 expression enhances cell migration in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari, et al.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutritional status affects fluvastatinnduced hepatotoxicity and myopathy in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Sadamitsu S, Kurosawa M, Ikushiro S, Sakaki T, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 38 号: 10 ページ: 1655-1664
  • DOI: 10.1124/dmd.110.034090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of UGT1A1 and CYP2B6 by an antimitogenic factor in HepG2 cells is mediated through suppression of cyclin-dependent kinase 2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Osabe M, Kurosawa M, Kitamura N, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 38 号: 1 ページ: 177-186
  • DOI: 10.1124/dmd.109.029785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutritional status affects fluvastatin-induced hepatotoxicity and myopathy in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Sugatani, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 巻: 38(10) ページ: 1655-1664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of UGT1A1 and CYP2B6 by an antimitogenic factor in HepG2 cells is mediated through suppression of cyclin-dependent kinase 2 activity : Cell-cycle dependent expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: J.Sugatani, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos 巻: 38(1) ページ: 177-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of TRPM6 transcriptional activity by AP-1 in renal epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari, et al.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 222(3) ページ: 481-487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium deprivation inhibits a MEK-ERK cascade and cell proliferation in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari, et al.
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 86(19-20) ページ: 766-773
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Mg(2+) regulates the tight junctional localization of claudin-16 mediated by ERK-dependent phosphorylation. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.Ikari, et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1798(3) ページ: 415-421
  • 査読あり
• [学会発表] 翻訳後に修飾された核内受容体PXRのUGT1A1発現におよぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、服部芳規、黒澤雅俊、山口賢彦、山崎泰広、五十里彰、菅谷純子
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会プログラム、p.147
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Regulation of PXR function and UGT1A1 gene expression by post-translational modification of PXR protein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Uchida, Yoshiki Hattori, Masahiko Yamaguchi, Yasuhiro Yamazaki, Akira Ikari, Junko Sugatani
  • 学会等名: The 1stInternational Conference on Pharma-Food (ICPF 2012) Abstract, p. 118
  • 発表場所: Shizuoka
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] (2012)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: Regulation of PXR function by post-translational modification. 19th International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations (MDO) and 12th European Regional ISSX Meeting Abstracts、p. 15、p. 147
  • 発表場所: Noordwijk aan Zee, the Netherlands
  • 年月日: 2012-06-20
• [学会発表] 核内受容体PXRのリガンド結合部位を介した活性化制御機構について (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子、内田貴啓、黒澤雅俊、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: 第132年会日本薬学会講演要旨集、p.203
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Regulation of PXR function by post-translational modification (2012)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: 19th International Symposium on Microsomesand Drug Oxidations (MDO) and 12th European Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Noordwijk aan Zee, the Netherlands
• [学会発表] Cyclin-dependent kinase 2 down-regulates expression of drug-metabolizing enzymes UGT1A1 and CYP3A4 through phosphorylation of nuclear receptor PXR in S phase. (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、平川城太朗、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会プログラム、p.360
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Cyclin-dependent kinase 2 down-regulates expression of drug-metabolizing enzymes UGT1A1 and CYP3A4 through phosphorylation of nuclear receptor PXR in S phase (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、平川城太朗、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Nutritional status influences basal and drug-induced expression of drug-metabolizing enzymes and transporters and drug-adverse effects. (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会講演要旨集p.189
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] Nutritional status influences basal and drug-induced expression of drug-metabolizing enzymes and transporters and drug-adverse effects (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] Nutritional status affects fluvastatin-induced hepatotoxicity and myopathy in rats : Association with the suppression of hepatic organic anion transporting polypeptide 2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani, Satoshi Sadamitsu, Masatoshi Kurosawa, Akira Ikari, Masao Miwa
  • 学会等名: 4^<th> International conference on health and longevity sciences
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 核内受容体を介したUGT1A1遺伝子転写調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 核内受容体を介したUGT1A1遺伝子転写調節
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] PAF受容体欠損マウスで見いだされた新規なPAF生理機能の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子、定光慧、山崎泰広、黒澤雅俊、長澤孝真、杉山渉、五十里彰、渡辺達夫、三輪匡男、石井聡、清水孝雄
  • 学会等名: 第53回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ2は核内受容体PXRを介して薬物代謝酵素CYP3A4、UGT1A1の発現を負に調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、平川城太朗、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第75回日本生化学会中部支部シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 核内受容体PXRを介したUGT1A1発現調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第131年回日本薬学会講演要旨集3、p.173
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] 酵素合成イヌリン添加食による脂肪肝増悪化抑制と連動した肝薬物代謝酵素発現変動の改善 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定光慧、和田正、長澤孝真、平本洸貴、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] CDKシグナル伝達系を介した核内受容体CAR発現調節機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、内田貴啓、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Nutritional status affects fluvastatin-induced hepatotoxicity and myopathy in rats : Association with the suppression of hepatic organic anion transporting polypeptide 2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani, Satoshi Sadamitsu, Masatoshi Kurosawa, Akira Ikari, Masao Miwa
  • 学会等名: 3^<nd> International conference on health and longevity sciences "Integrated food-pharmaceutical science"
  • 発表場所: 静岡県立大学
  • 年月日: 2010-10-16
• [学会発表] Transcriptional regulation of human UDP-glucoronosyl transferase UGT1A1 gene expression and the alteration in its protein expression by intracellular factors controlling cell proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会講演要旨集p.178
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Fluvastatin causes severer hepatic unjury and myopathy in rats fed a high-fat and high-sucrose diet than a standard diet : association with the suppression of hepatic organic anion transporting polypeptide 2. (2010)
  • 著者名/発表者名: 定光慧、黒澤雅俊、生城真一、榊俊之、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Transcriptional regulation of human UDP-glucoronosyltransferase UGT1A1 gene expression and the alteration in its protein expression by intracellular factors controlling cell proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Expression of UGT1A1 is regulated by cell signals associated with cell-cycle progression. (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、内田貴啓、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-07
• [学会発表] PXR翻訳後修飾がUGT1A1発現に及ぼす影響
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: P450とUGT/SULT勉強会
  • 発表場所: 兵庫県三田
• [学会発表] PXR翻訳後修飾が薬物代謝酵素発現に及ぼす影響
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓（菅谷純子）
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東海支部大会（静岡）
  • 発表場所: 静岡県静岡市
• [学会発表] Regulation of PXR function and UGT1A1 gene expression by post-translational modification of PXR protein
  • 著者名/発表者名: Takahiro Uchida (Junko Sugatani)
  • 学会等名: The 1st International Conference on Pharma-Food (ICPF 2012) (Shizuoka)
  • 発表場所: 静岡県静岡市
• [学会発表] 翻訳後に修飾された核内受容体PXRのUGT1A1発現におよぼす影響
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓（菅谷純子）
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会（福岡）
  • 発表場所: 福岡県福岡市
• [図書] In: Bilirubin: Chemistry, Regulation and Disorder, Transcriptional regulation of human bilirubin: UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and implication of defects in the UGT1A1 gene promoter (2012)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 出版者: NOVA Science Publishers
• [図書] Transcriptional regulation of human bilirubin : UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and implication of defects in the UGT1A1 gene promoter in "Bilirubin : Chemistry, Regulation and Disorder" (Jakub F.Novotny and Florian Sedlacek eds) (2012)
  • 著者名/発表者名: J.Sugatani, M.Miwa
  • 総ページ数: 27
  • 出版者: NOVA Science Publishers
• [図書] Transcriptional regulation of human bilirubin: UDP-glucuronosyl transferase UGT1A1gene and implication of defects in the UGT1A1gene promoter in "Bilirubin: Chemistry, Regulation and Disorder" (Jakub F. Novotny and Florian Sedlacek eds) (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani and Masao Miwa
  • 出版者: NOVA Science Publishers
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~rinsho/
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~rinsho/
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/-rinsho/