薬剤耐性マラリアに有効な新規治療薬の創製研究

• 研究課題/領域番号: 22590099
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 金 惠淑 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (70314664)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 多剤耐性マラリア / 投与ルート / 抗マラリア薬効 / 有意合成化合物 / 天然生薬資源 / 体内動態 / 剤形工夫 / 医薬品化学 / マラリア / 熱帯熱マラリア / 過酸化物 / 皮下投与 / 径皮投与 / 新規治療薬 / 薬剤耐性マラリア / 有機合成化合物 / マラリア薬 / 作用機序解析 / 薬学 / 国際貢献 / 伝承薬

研究概要

地球温暖化と薬剤耐性マラリアの根絶の為に新薬開発研究を行い、下記の研究成果を得た。
1. 過酸化構造を有する有機合成化合物40種、及び天然生薬資源由来の20種を用いて抗マラリア活性を評価した結果、1μMで抗マラリア活性を示す化合物を見出した。
2. 臨床使用を想定した実験系(感染率が5%以上)で過酸化構造を有する化合物(N-89)は高い抗マラリア活性を示した。
3. N-89 の血中滞留時間を延長させるために剤形検討を行った。オイル以外の剤形でも抗マラリア薬効は弱いながら維持されるものの、血中滞留遅延効果は見られなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Applications of triphenylpyrylium salt-sensitized electron transfer photo-oxygenation reactions to the synthesis of benzo-fused 1,4-diaryl-2,3- dioxabicyclo[2.2.2]octanes as new antimalarial cyclic peroxides. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamata, M., Hagiwara, J., Hokari,T., Suzuki,C., Fujino,R., Kobayashi,S., Kim,H.-S.and Wataya, Y.
  • 雑誌名: Research on Chemical Intermediate 巻: 39 ページ: 127-137
  • URL: http://link.springer.com/article/10.1007/s11164-012-0637-3
• [雑誌論文] Plasmodium falciparumendoplasmic reticulum-resident calcium binding protein is a possible target of synthetic antimalarial endoperoxides, N-89 and N-251. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, M., Sanai, H., Hiramoto, A., Sato, A., Hiraoka, O., Sakura, T., Kaneko, O., Masuyama, A., Nojima, M., Wataya, Y. and Kim, H.-S.
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 11 ページ: 5704-5711
  • URL: http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/pr3005315
• [雑誌論文] Andirolides HeP from the flower of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae). (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Sakamoto A, Inoue T, Yamada T, Kikuchi T, Kajimoto T, Muraoka O, Sato A, Wataya Y, Kim H.-S, and Tanaka R
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 ページ: 3669-3677
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402011019727
• [雑誌論文] Plasmodium falciparum endoplasmic reticulum-resident calcium binding protein is a possible target of synthetic antimalarial endoperoxides, N-89 and N-251. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita, M
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 11 ページ: 5704-5711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Andirolides HeP from the flower of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae) (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 ページ: 3669-3677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial activity of 6-(1,2,6,7-tetraoxaspiro [7.11]nonadec-4-yl)hexan- 1-ol (N-251) and its carboxylic acid derivatives. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kawai S, Hiramoto A, Morita M, Tanigawa N, Nakase Y, Komichi Y, Matsumoto M, Hiraoka O, Hiramoto K, Tokuhara H, Masuyama A, Nojima M, Higaki K, Hayatsu H, Wataya Y, Kim HS
  • 雑誌名: Parasitol. Int 巻: 60 (4) ページ: 488-492
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S138357691100136X
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of Endoperoxide Compound 6-(1,2,6,7- Tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hiramoto A., Morita M., Matsumoto M., Komich Y., Nakase Y., Tanigawa N., Hiraoka O., Hiramoto K., Hayatsu H., Higaki K., Kawai S., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S
  • 雑誌名: Parasitol. Int. 巻: 60 ページ: 270-273
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1383576911000444
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of Endoperoxide Compound 6-(1,2,6,7-Tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Hiramoto A., Morita M., Matsumoto M., Komichi Y., Nakase Y., Tanigawa N., Hiraoka O., Hiramoto K., Hayatsu H., Higaki K., Kawai S., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 号: 3 ページ: 270-273
  • DOI: 10.1016/j.parint.2011.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial Activity of 6-(1,2,6,7-Tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol (N-251) and Its Carboxylic Acid Derivatives (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Kawai S., Hiramoto A., Morita M., Tanigawa N., Nakase Y., Komichi Y., Matsumoto M., Hiraoka O., Hiramoto K., Tokuhara H., Masuyama A., Nojima M., Higaki K., Hayatsu H., Wataya Y., Kim H.-S.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 60 号: 4 ページ: 488-492
  • DOI: 10.1016/j.parint.2011.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimalarial activity of endoperoxide compound 6-(1,2,6,7-tetraoxaspiro[7.11]nonadec-4-yl)hexan-1-ol. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Hiramoto, A., Morita, M., Matsumoto M., Komichi Y., Nakase, Y., Tanigawa N., Hiraoka O., Hiramoto, K., Hayatsu, H., Higaki, K., Kawai, A., Masuyama, A., Nojima, M., Wataya, Y., Kim, H.-S.
  • 雑誌名: Parasitology Intentional 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranyl derivatices of isoquinoline alkaloids show increased biological activities. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, Y., Iwasa, K., Okada, S., Takeuchi, S., Moriyasu, M., Kamigauchi, M., Koyama, J., Takeuchi, A., Tokuda, H., Kim, H.-S., Wataya, Y., Takeda, K., Liu, Y., Wu, P., Bastow, K., Akiyama, T. and Lee, K.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81 ページ: 1193-1229
  • URL: http://www.heterocycles.jp/newlibrary/downloads/PDF/21203/81/5
• [雑誌論文] Selective accumulation of rhodacyanine in plasmodial mitochondria is related to the growth inhibition of malaria parasites. (2010)
  • 著者名/発表者名: Morisaki, D., Kim, H.-S., Inoue, H., Terauchi, H., Kuge, S., Naganuma, A., Wataya, Y., Tokuyama, H., Ihara, M. and Takasu, K.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 1 ページ: 206-209
  • URL: http://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2010/sc/c0sc00125b
• [雑誌論文] Selective accumulation of rhodacyanine in plasmodial mitochondria is related to the growth inhibition of malaria parasites. (2010)
  • 著者名/発表者名: Morisaki, D., Kim, H.-S., Inoue, H., Terauchi, H., Kuge, S., Naganuma, A., Wataya, Y., Tokuyama, H., Ihara, M., Takasu, K.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 1(2) ページ: 206-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranyl derivatives of isoquinoline alkaloids show increased biological activities. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, Y., Iwasa, K., Okada, S., Takeuchi, S., Moriyasu, M., Kamigauchi, M., Koyama, J., Takeuchi, A., Tokuda, H., Kim, H.-S., Wataya, Y., Takeda, K., Liu, YN., Wu, PC., Bastow, KF., Akiyama, T., Lee, KH.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81(5) ページ: 1193-1229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different Behavior of Artemisinin and Tetraoxane in the Oxidative Degradation of Phospholipid. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumura, N., Furukawaa, H., Onyangob, A.,Izumia, M., Nakajimaa, S.,Ito, H., Hatano, T., Kim, H.-S., Wataya, Y. and Baba.
  • 雑誌名: Chemistry and Physics of Lipids 巻: 160(2) ページ: 114-120
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009308409000796
• [雑誌論文] Synthesis of novel conjugates of tetraoxane endoperoxide with bis (quaternary ammonium salts). (2009)
  • 著者名/発表者名: Kumura, N., Furukawa, H., Kobayashi, M., Onyango, A. N., Izumi, M., Nakajima, S., Kim, H.-S., Wataya, Y. and Baba, N.
  • 雑誌名: Biosci. Biotecgnol. Biochem. 巻: 73 (1) ページ: 217-220
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bbb/73/1/73_80571/_pdf
• [雑誌論文] Applications of triphenylpyrylium salt-sensitized electron transfer photo-oxygenation reactions to the synthesis of benzo-fused 1,4-diary1-2,3-dioxabicyclo[2.2.2]octanes as new antimalarial cyclic peroxides
  • 著者名/発表者名: Kamata, M., Hagiwara, J., Hokari, T., Suzuki, C., Fujino, R., Kobayashi, S., Kim, H.-S., Wataya, Y.
  • 雑誌名: Research on Chemical Intermediate 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 薬剤耐性マラリアを如何に制御できるか?ー日本から発信する新しい抗マラリア薬ー (2012)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑
  • 学会等名: Bio Japan 2012 (World Business Forum)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] New antimalarial endopero- xides -Bench to bed for malaria control (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim, H.-S.
  • 学会等名: The 5th ASEAN congress of tropical medicine and parasitology
  • 発表場所: Manila, Philippine
• [学会発表] 新規抗マラリア薬・環状過酸化化合物の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田 将之、平本 晃子、佐藤 聡、岡田 和朗、鎌井 一気、脇本 達也、林 孝輔、片本 茜、渡部 裕紀、高橋 拓真、今田 智加子、平岡 修、野島 正朋、檜垣 和孝、綿矢 有佑,金 惠淑
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 薬剤耐性マラリアの最新の知見ー新規治療薬開発研究の現況ー (2012)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑
  • 学会等名: 第60回日本化学療法学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤耐性マラリアを如何に制御できるか？ー日本から発信する新しい抗マラリア薬ー (2012)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑
  • 学会等名: Bio Japan 2012 （World Business Forum）
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] New Antimalarial Endoperoxides - Bench to Bed for Malaria Control- (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim, H.-S
  • 学会等名: The 5th ASEAN congress of tropical medicine and parasitology
  • 発表場所: Manila
• [学会発表] 合成環状過酸化化合物N-89投与によるマンソン住血吸虫体内のヘモゾイン蓄積量に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷口斎恵、熊谷貴、下河原理江子、平本晃子、佐藤聡、金惠淑、綿矢有佑、太田伸生
  • 学会等名: 第80回日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] 新規抗住血吸虫薬の開発研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑、平本晃子、佐藤 聡、森田将之、熊谷 貴、下河原理江子、谷口斎恵、奈良 武司、太田伸生、綿矢有佑
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 新規抗住血吸虫薬の開発研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金恵淑、平本晃子、佐藤聡、森田将之、熊谷貴、下河原理江子、谷口斎恵、奈良武司、太田伸生、綿矢有佑
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 環状過酸化化合物N-89投与時のマンソン住血吸虫プロテオーム解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平本晃子、佐藤聡、森田将之、綿矢有佑、熊谷貴、下河原理江子、谷口斎恵、太田伸生、金恵淑
  • 学会等名: 第79回 日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] 合成環状過酸化化合物N-89投与によるマンソン住血吸虫のヘモグロビン代謝への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷口斎恵、熊谷貴、下河原理江子、平本晃子、佐藤聡、金恵淑、綿矢有佑、太田伸生
  • 学会等名: 第79回 日本寄生虫学会大会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2010-05-21
• [図書] 最新医学、67 (11) (2012)
  • 著者名/発表者名: 金 惠淑、佐藤 聡、森田将之、綿矢 有佑
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/lab/joho/