• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

薬剤耐性HIVプロテアーゼに対する高活性阻害剤の設計研究

研究課題

研究課題/領域番号 22590108
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 創薬化学
研究機関京都薬科大学

研究代表者

木村 徹  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (70204980)

研究分担者 木曽 良明  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
日高 興士  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (30445960)
研究期間 (年度) 2010 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワード分子認識 / 治療薬 / HIV / エイズ / HIVプロテアーゼ阻害剤 / 薬剤耐性 / ロピナビル / アロフェニルノルスタチン
研究概要

本研究では理想的な遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニルイソステアを用いたHIVプロテアーゼ阻害剤を設計し、変異HIVプロテアーゼに有効な耐性克服型抗HIV薬の創製を目指した。酵素-阻害剤複合体のX線結晶構造および分子モデルを用いて分子認識解析を行い、プロテアーゼ変異部位に対応する相互作用を見出したので、この知見を阻害剤設計に応用し、更に構造活性相関研究を進めた。具体的な成果としては、
(1)優れた抗HIV活性を有するジペプチド型Apns含有阻害剤KNI-1689とHIV-1プロテアーゼ複合体のX線結晶構造解析に基づき、末端アミノ基に親水性置換基を導入した誘導体を合成した。
(2)D-アミノ酸誘導体を組込んだApns含有阻害剤のうち、ネルフィナビルおよびリトナビル耐性HIVに対して活性が向上したスルフォニル体のKNI-1909をリードとし、スルフォニル構造の相互作用に着目した誘導体を合成した。
(3)トリペプチド型阻害剤のP2部位にテトラヒドロフラニルグリシンの導入を検討し、最も使用頻度の高いロピナビルに耐性を示すHIV株A17に対して強力な活性を示す阻害剤を同定した。
(4)ロピナビル耐性HIV株A17と同じ6つの変異部位を有するHIVプロテアーゼ誘導体を作製し、そのプロテアーゼ誘導体が阻害剤を上手く回避しながら充分な酵素活性を有していることを明らかにした。阻害剤と変異型プロテアーゼとのX線共結晶構造の解析に成功した。
多剤併用療法による長期間のHIV感染治療において多剤耐性HIVの出現は深刻な問題である。本研究成果は、その問題を克服する新規薬剤の開発に繋がる重要な知見である。

報告書

(1件)
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2010 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] How much binding affinity can be gained by filling a cavity?2010

    • 著者名/発表者名
      Yuko Kawasaki
    • 雑誌名

      Chem.Biol.Drug Design

      巻: 75 ページ: 143-151

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crystal Growth Procedure of HIV-1 Protease-Inhibitor KNI-272 Complex for Neutron Structural Analysis at 1.9 Resolution.2010

    • 著者名/発表者名
      Noriko Shimizu
    • 雑誌名

      Crystal Growth & Design

      巻: 10 ページ: 2990-2994

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ロピナビル耐性株由来の変異を導入したHIVプロテアーゼ誘導体の解析2010

    • 著者名/発表者名
      日高興士
    • 学会等名
      第24回日本エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      高輪グランドプリンスホテル
    • 年月日
      2010-11-25
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ロピナビル耐性株由来のHIVプロテアーゼ変異体とアロフェニルノルスタチン阻害剤の相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      日高興士
    • 学会等名
      第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      京都テルサ
    • 年月日
      2010-11-18
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ロピナビル耐性を獲得した変異HIVプロテアーゼに対するアロフェニルノルスタチン阻害剤の活性評価2010

    • 著者名/発表者名
      日高興士
    • 学会等名
      第24回近畿エイズ研究会学術集会
    • 発表場所
      大阪市立総合医療センター
    • 年月日
      2010-06-12
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.kyoto-phu.ac.jp/labo/yakuhin/publicns.html

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

URL: 

公開日: 2010-08-23   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi