分子シミュレーションによる高活性リガンド探索法の開発

• 研究課題/領域番号: 22590110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 仲西 功 近畿大学, 薬学部, 教授 (10362576)
• 研究分担者: 北浦 和夫 神戸大学, システム情報科学研究科, 特命教授 (30132723)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 生物活性物質 / 計算化学 / 熱力学積分法 / 水和エネルギー / 結合自由エネルギー / CK2 / 自由エネルギー摂動法

研究概要

Free energy perturbation (FEP)法・Thermodynamic integration (TI)法を用い、既知リガンドの極微小な構造変化による高活性リガンドを探索する手法の検討を行なった。種々の条件検討を行ないながら本法をタンパク質-リガンド複合体系に適用した結果、Protein kinase CK2のリガンドの活性変化を精度よく再現することに成功した。また、合成可能な化合物の網羅的なアフィニティ予測により、既知リガンドの活性を上回る可能性のあるリガンドの候補を見出した。最適化された計算法は、再現性も良好であり、創薬の現場でも活用できるレベルのものであると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] An Efficient Method to Evaluate Intermolecular Interaction Energies in Large Systems Using Overlapping Multicenter ONIOM and the Fragment Molecular Orbital Method. (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Asada, D. G. Fedorov, K. Kitaura, I. Nakanishi, K. M. Merz.
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. Lett. 巻: 3 号: 18 ページ: 2604-2610
  • DOI: 10.1021/jz3010688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtle structural changes in tetrahydro- quinolines, a new class of nonsteroidal selective androgen receptor modulators, induce different functions. (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Nagata, K. Kawai, I. Nakanishi
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model. 巻: 52 号: 8 ページ: 2257-2264
  • DOI: 10.1021/ci300219g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based Design of Novel Potent CK2 Inhibitors with Phenyl-azole Scaffolds. (2012)
  • 著者名/発表者名: Z. Hou, I. Nakanishi, T. Kinoshita, Y. Takei, M. Yasue, R. Misu, Y. Suzuki, S. Nakamura, T. Kure, H. Ohno, K. Murata, K. Kitaura, A. Hirasawa, G. Tsujimoto, S. Oishi, N. Fujii.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 6 ページ: 2899-2903
  • DOI: 10.1021/jm2015167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a novel class of CK2 inhibitors: application of copper- and gold-catalysed cascade reactions for fused nitrogen heterocycles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamato Suzuki
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 10 ページ: 4907-4915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subtle structural changes in tetrahydroquinolines, a new class of nonsteroidal selective androgen receptor modulators, induce different functions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoya Nagata
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model. 巻: 52 ページ: 2257-2264
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico design, synthesis and evaluation of 3'-O-benzylated analogs of salacinol, a potent a-glucosidase inhibitor isolated from an Ayurvedic traditional medicine ‘‘Salacia’’. (2012)
  • 著者名/発表者名: Genzoh Tanabe
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 48 ページ: 8646-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the side chain stereochemistry in the α-glucosidase inhibitory activity of kotalanol, a potent natural α-glucosidase inhibitor, Part 2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Genzoh Tanabe
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20 ページ: 6321-6334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure0based Design of Novel Potent CK2 Inhibitors with Phenyl-azole Scaffolds (2012)
  • 著者名/発表者名: Z.Hou, I.Nakanishi, et al
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 巻: 55 ページ: 2899-2903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of CH/π hydrogen bonds in recognition of the core motif in proline -recognition domains: An Ab initio fragment molecular orbital study. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Ozawa, K. Okazaki, K. Kitaura
  • 雑誌名: J. Comp. Chem. 巻: 32 号: 13 ページ: 2774-2782
  • DOI: 10.1002/jcc.21857
  • 査読あり
• [雑誌論文] A detailed thermodynamic profile of cyclopentyl and isopropyl derivatives binding to CK2 kinase. (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Kinoshita, Y. Sekiguchi, H. Fukada, T. Nakaniwa, T. Tada, S. Nakamura, K. Kitaura, H. Ohno, Y. Suzuki, A. Hirasawa, I. Nakanishi, G. Tsujimoto.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biochem. 巻: 356 号: 1-2 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1007/s11010-011-0960-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docking and SAR Studies of Salacinol Derivatives as α-Glucosidase Inhibitors. (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Nakamura, K. Takahira, G. Tanabe, T. Morikawa, M. Sakano, K. Ninomiya, M. Yoshikawa, O. Muraoka, I. Nakanishi
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20 号: 15 ページ: 4420-4423
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.06.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] SDOVS: A Solvent Dipole Ordering-Based Method for Virtual Screening. (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Murata, N. Nagata, I. Nakanishi, K. Kitaura
  • 雑誌名: J. Comput. Chem. 巻: 31 号: 15 ページ: 2714-2722
  • DOI: 10.1002/jcc.21565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand Shape Emerges in Solvent Dipole Ordering Region at Ligand Binding Site of Protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Murata, N. Nagata, I. Nakanishi, K. Kitaura
  • 雑誌名: J. Comput. Chem. 巻: 31 号: 4 ページ: 791-796
  • DOI: 10.1002/jcc.21362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand Shape Emerges in Solvent Dipole Ordering Region at Ligand Binding Site of Protein (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Murata, N.Nagata, I.Nakanishi, K.Kitaura
  • 雑誌名: J.Comput.Chem. 巻: 31 ページ: 791-796
  • 査読あり
• [雑誌論文] SDOVS : A Solvent Dipole Ordering-Based Method for Virtual Screening (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Murata, N.Nagata, I.Nakanishi, K.Kitaura
  • 雑誌名: J.Comput.Chem. 巻: 31 ページ: 2714-2722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docking and SAR Studies of Salacinol Derivatives as a-Glucosidase Inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Nakamura, K.Takahira, G.Tanabe, T.Morikawa, M.Sakano, K.Ninomiya, M.Yoshikawa, O.Muraoka, I.Nakanishi
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 巻: 20 ページ: 4420-4423
  • 査読あり
• [学会発表] 「非経験的フラグメント分子軌道法を活用した高活性Protein Kinase CK2 阻害剤の設計」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 竜英, 侯 増〓, 木下 誉富, 武井 義則, 安江 美里, 三須 良介, 鈴木 大和, 中村 真也, 大野 浩章, 村田 克美, 北浦 和夫, 平澤 明, 大石 真也, 藤井 信孝, 仲西 功
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] 「分子シミュレーションを用いたProtein Kinase CK2 阻害剤の活性予測」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 伸介、森脇 寛智、中村 真也、西脇 敬二、仲西 功
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] Binding energy estimation of CK2 inhibitors by the ab initio-based fragment molecular orbital method. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kure, S. Nakamura, M. Kanemitsu, K. Murata, K. Kitaura, T. Kinoshita, Z. Hou, Y. Suzuki, H. Ohno, S. Oishi, N. Fujii, Y. Takei, M. Yasue, R. Misu, A. Hirasawa, G. Tsujimoto, I. Nakanishi.
  • 学会等名: 22nd International Medicinal Chemistry Symposium 2012
  • 発表場所: Germany
• [学会発表] 「溶媒中における3(5)-Amino-5(3)-arylpyrazole誘導体の互変異性体存在比率の予測」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 竜英、櫻井 淳史、西脇 敬二、中村 真也、仲西 功
  • 学会等名: 第10回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] アザインドール骨格またはフェニルアゾール骨格を有する新規プロテインキナーゼCK2阻害剤の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 侯 増カ
  • 学会等名: 第10回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 溶媒中における3(5)-Amino-5(3)-arylpyrazole誘導体の互変異性体存在比率の予測 (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 竜英
  • 学会等名: 第10回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] フェニルアゾール骨格を有する新規プロテインキナーゼCK2阻害剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 侯 増燁
  • 学会等名: 第42回複素環化学討論会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 非経験的フラグメント分子軌道法を活用した高活性Protein Kinase CK2 阻害剤の設計 (2012)
  • 著者名/発表者名: 呉 竜英
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] Binding energy estimation of CK2 inhibitors by the ab initio-based fragment molecular orbital method. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhide Kure
  • 学会等名: 22nd International Medicinal Chemistry Symposium 2012
  • 発表場所: Berlin
• [学会発表] LynおよびLckキナーゼの阻害剤との相互作用解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮野菜央、仲西功, 他
  • 学会等名: 日本結晶学会年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2011-11-24
• [学会発表] FEP/TI法によるリガンド間のタンパク質結合自由エネルギー差の評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中尾佳人、仲西功, 他
  • 学会等名: 第34回情報化学討論会
  • 発表場所: 長崎大学(長崎)
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] MM/PBSA法によるCK2阻害剤ヘマテインの結合様式の予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永松和彦、仲西功, 他
  • 学会等名: 第34回情報化学討論会
  • 発表場所: 長崎大学(長崎)
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Srcファミリーキナーゼ特異的阻害剤SU6656の選択性に関する計算化学的考察 (2011)
  • 著者名/発表者名: 呉竜英、仲西功, 他
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • 発表場所: ホテル箱根アカデミー(神奈川)
  • 年月日: 2011-09-11
• [学会発表] 分子力場計算におけるCl-π相互作用パラメータの作成と分子動力学計算による検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中尾佳人、中村真也、仲西功
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡県)
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Srcファミリーキナーゼ特異的阻害剤SU6656の選択性に関する計算化学的考察 (2011)
  • 著者名/発表者名: 呉 竜英、中村 真也、宮野 菜央、多田 俊治、多賀 淳、仲西 功
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] MM/PBSA法によるCK2阻害剤ヘマテインの結合様式の予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永松 和彦、中村 真也、木下 誉富、平澤 明、辻本 豪三、仲西 功
  • 学会等名: 第34回情報化学討論会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] FEP/TI法によるリガンド間のタンパク質結合自由エネルギー差の評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中尾 佳人、中村 真也、仲西 功
  • 学会等名: 第34回情報化学討論会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] 「分子力場計算におけるCl-π相互作用パラメータの作成と分子動力学計算による検証」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中尾 佳人、中村 真也、仲西 功
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 分子シミュレーションを用いたProtein Kinase CK2 阻害剤の活性予測
  • 著者名/発表者名: 中西 伸介
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 兵庫