モルヒネの耐性・精神依存形成を抑制する:バソプレシ受容体との関連性

• 研究課題/領域番号: 22590252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 高野 行夫 福岡大学, 薬学部, 教授 (50113246)
• 研究分担者: 本多 健治 福岡大学, 薬学部, 助教 (60140761) ; 高崎 浩太郎 福岡大学, 薬学部, 助教 (70461506)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: モルヒネの耐性 / バソプレシン受容体 / 脊髄 / 痛み / サイトカイン / 神経障害性疼痛 / β-アレスチン / chemokine ligand 1 / 神経因性疼痛 / モルヒネ耐性 / パクリタキセル誘発性疼痛 / 脊髄グリア細胞 / ヒトの疼痛緩和 / 帯状回のムスカリンM1受容体 / V1a・V1b受容体

研究概要

私たちは、脳のバソプレシン受容体拮抗薬(V1a・V1b受容体)がモルヒネの耐性や依存を抑制するという興味深い現象を見出し、一部報告しました。(1)神経障害痛モデル動物で、神経障害痛の発現に伴って、脊髄でCCL-1およびCCL-1の受容体であるCCR-8の発現が変化していることを明らかにしました。さらに、CCL-1中和抗体やミノサイクリンを髄腔内にあらかじめ投与すると、この神経障害痛が抑制されることを見出しました。(2)ヒトの痛みにより近いものとするために、「脳での痛みの経路」、帯状回(ACC)に注目しました。その結果、帯状回のムスカリンM1受容体が神経障害痛に関与していることを証明しました。(3)バソプレシンV1b受容体は、脳でオピオイド受容体と共存化し、モルヒネ耐性に関与するadenylatecyclase感受性を増強することを明らかにしました。さらに、V1b受容体は、細胞内ERK1を介してこのadenylatecyclase感受性を調節していることが証明されました。

研究成果

• [雑誌論文] CCL-1 in the spinal cord contributes to neuropathic pain induced by nerve injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Akimoto, Kenji Honda, Daisuke Uta, Kaoru Beppu, Yuichi Ushijima, Yu Matsuzaki, Shigeto Nakashima, Mizuho A. Kido, Keiji Imoto, Yukio Takano & Mami Noda
  • 雑誌名: Cell & Death Disease 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Culture of Astrocytes Attenuates the Readily Releasable Pool of Synaptic Vesicles (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawano H, Katsurabayashi S, Kakazu Y,Yamashita Y, Kubo N, Kubo M, Okuda H, Takasaki K, Kubota K, Mishima K, Fujiwara M, Harata N and Iwasaki K.
  • 雑誌名: PLoSONE. 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Culture of Astrocytes Attenuates the Readily Releasable Pool of Synaptic Vesicles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawano H
  • 雑誌名: PLoS ONE. 7, e48034 巻: 7, e48034 号: 10 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0048034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen deficiency impairs sensitivity of the baroreceptor reflex and vasomotor functions in the aorta (2012)
  • 著者名/発表者名: Chishaki, et al
  • 雑誌名: Pharmaceut.Bull.Fukuoka Univ. 巻: 12 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of Citidine-5-diphosphocholine on Impaired Spatial Memory in a Rat Model of Cerebrovascular Dementia (2011)
  • 著者名/発表者名: Takasaki K, Uchida K, Fujikawa R, NogamiA, Nakamura K, Kawasaki C, Yamaguchi K, Morita M, Morishita K, Kubota K,Katsurabayashi S, Mishima K, Fujiwara M, Iwasaki K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 116 ページ: 232-237
  • NAID: 10029894890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citidine-5-diphosphocholine Ameliorates the Impairment of Spatial Memory Induced by Scopolamine (2011)
  • 著者名/発表者名: Takasaki K, et al
  • 雑誌名: J Health Sci 巻: 57 ページ: 432-435
  • NAID: 130001151385
  • 査読あり
• [雑誌論文] The statins fluvastatin and pravastatin exert anti-flushing effects by improving vasomotor dysfunction through nitric oxide-mediated mechanisms in ovariectomized animals. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuto H, et al.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 651 ページ: 234-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経障害モデルにおけるミノサイクリンの抗アロディニア作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 秋元望,本多健治,松本恵理子,右田啓介,牛島悠一,高野行夫
  • 雑誌名: J. Japan Society of Pain Clinicans 巻: 17 ページ: 10-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-allodynic effects of minocycline in a mouse neuropathic pain model (2010)
  • 著者名/発表者名: Akimoto, N., et al.
  • 雑誌名: J.Japan.Society of Pain Clinicians 巻: 17 ページ: 10-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan, a partial agonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, improves impairment of spatial memory and hippocampal apoptosis in rats treated with repeated cerebral ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi T, et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1353 ページ: 125-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone-sensitive NTS neurons regulate sensitivity of the baroreceptor reflex in high-sodium loaded rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, et al.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 112 ページ: 482-486
  • 査読あり
• [学会発表] Studies of spinal chemotactic cytokine ligand-1 (CCL-1) in neuropathic pain in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Honda, Nozomi Akimoto, Yuichi Ushijima, Ryo Saito, Mami Noda, Yukio Takano.
  • 学会等名: 4th International Congress on Neuropathic Pain
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] Cholinesterase inhibitors donepezil and galantamine reduces hypersensitivity in neuropathic pain by the central muscarinic receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Honda, Yuri Matsuda, Mao Yamanoue, Suguru Nakamizo, Noburu Honma, Ryo Saito, Yukio Takano.
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] オピオイド鎮痛におけるバゾプレッシンの役割について (2013)
  • 著者名/発表者名: 輿水崇鏡
  • 学会等名: 第23回バソプレシン研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Cholinesterase inhibitors donepezil and galantamine reduces hypersensitivity in neuropathic pain by the central muscarinic receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenji Honda
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] オピオイド鎮痛におけるバゾプレッシンの役割について (2012)
  • 著者名/発表者名: 輿水崇鏡,本多健治,高野行夫
  • 学会等名: 第23回バソプレシン研究会東京
  • 年月日: 2012-01-12
• [学会発表] The relationship between CCL-1 and neuron/glia in the neuropathic pain model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Akimoto, Kenji Honda, Daisuke Uta, Hidemasa Furue, Keiji Imoto, Yukio Takano, Mami. Noda.
  • 学会等名: Neuroscience 42nd Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] パクリタキセル誘導異痛症モデル動物におけるミノサイクリンの効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本多健治,姫野翔子,山之上真央,松田ゆり,森結子,斎藤亮,高野行夫
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The relationship between CCL-1 and neuron/glia in the neuropathic pain model (2012)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Akimoto
  • 学会等名: Neuroscience 42nd Annual Meeting
  • 発表場所: New Oleans, USA,
• [学会発表] パクリタキセル誘導異痛症モデル動物におけるミノサイクリンの効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本多健治, 姫野翔子, 山之上真央, 松田ゆり, 森結子, 斎藤亮, 高野行夫
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
• [学会発表] 末梢神経障害性疼痛モデル動物に対するミノサイクリンの効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本多健治, 高野行夫
  • 学会等名: 第39回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 福岡大学(福岡)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] The relationship between chemotactic cytokine ligand-1 and neuron/glia in the neuropathic pain model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Akimoto, Kenji Honda, Yukio Takano, Mami Noda.
  • 学会等名: 10th European Meeting on Glial CellFunction in Health and Disease
  • 発表場所: Praha, Czech Republic
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] The relationship between chemotactic cytokine ligand-1 and neuron/glia in the neuropathic pain model (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Akimoto, K.Honda, K.Y.Takano, M.Noda
  • 学会等名: 10th European Meeting on Glial Cell Function in Health and Disease
  • 発表場所: Prague Congress Center (Prague, Czech Republic)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] The relationship between CCL-1 and neurons/glial-cells in the neuropathic pain model. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Akimoto, Kenji Honda, Kaoru Beppu, Masataka Ifuku, Yukio Takano, Mami Noda.
  • 学会等名: 23rd Biennial Meeting of the International and the European Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] The relationship between CCL-1 and neurons/glial-cells in the neuropathic pain model (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Akimoto, K.Honda, K.Beppu, M.Ifuku, Y.Takano, M.Noda
  • 学会等名: 23rd Biennial Meeting of the International and the European Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Conference Centers (Athens, Greece)
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] N Studies on epilepsy model animals bearing a genetic abnormality identified in human epilepsy (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Takano, R.Saito
  • 学会等名: The 1st international symposium of Central Research Institute for the Molecular Pathomechanisms of Epilepsy
  • 発表場所: Fukuoka Univ.(Fukuoka, Japan)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-26
• [学会発表] 反復低温ストレス負荷による線維筋痛症モデルの確立 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島茂人, 本多健治, 他
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] 末梢神経障害性疼痛モデル動物に対するミノサイクリンの効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本多健治,高野行夫
  • 学会等名: 第39回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Roles M1 receptors in the anterior cingulate cortex (ACC) in neuropathic pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Takano, K. Honda, Y. Matsuzaki, R.Saito
  • 学会等名: 8th IBRO Word Congreaa Neuroscience
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] パクリタキセルによる末梢神経障害発生機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 牛島悠一,本多健治,中島茂人,福田雪絵,末武亜依子,姫野翔子,斎藤亮,高野行夫
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Roles M1 receptors in the anterior cingulate cortex (ACC) in neuropathic pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Takano, K.Honda, Y..Matsuzaki, R.Saito
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress Neuroscience
  • 発表場所: Fortezza da Basso (Florence, Italy)
• [学会発表] Neuroprotective effects of CDP-choline on impaired spatial memory in a rat model of cerebrovascular dementia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Takasaki, 他
  • 学会等名: 第2回アジア神経精神薬理学会(AsCNP)大会
  • 発表場所: Grand Hilton Soel Hotel (Seoul, Korea)
• [学会発表] Novel roles of central acetylcholine in pain modulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Takano and K. Honda
  • 学会等名: 20th Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology
  • 発表場所: Kagoshima
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 前帯状回ムスカリン受容体はGABA作動性神経を介し疼痛閾値の上昇に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 本多健治,松崎雄,中島茂人,秋元望,牛島悠一,斎藤亮,高野行夫
  • 学会等名: 第63回日本薬理学西南部会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 前帯状回ムスカリン受容体はGABA作動性神経を介し疾痛閾値の上昇に寄与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 本多健治, 他
  • 学会等名: 第63回日本薬理学西南部会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] Nighttime wandering in the model rats of cerebrovascular dementia (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Nagao, K.Takasaki, et al.
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Chemotactic cytokine ligand-1 (CCL-1) contributes to neuropathic pain inmice. (2010)
  • 著者名/発表者名: N.Akimoto, K.Honda, et al.
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-14
• [学会発表] Anti-allodynic effects on the tetracycline derivative antibiotic agents in neuropathic pain model of mice (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Nakashima, K.Honda, N., et al.
  • 学会等名: 13th World Congress on Pain 2010
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2010-09-01
• [学会発表] Chemotactic cytokine ligand-1 (CCL-1) contributes to neuropathic pain in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Akimoto, K. Honda, Y. Ushijima, S.Nakashima, M. Noda, Y. Takano
  • 学会等名: 40th Annual Meeting Society forNeuroscienc
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Anti-allodynic effects on the tetracycline derivative antibiotic agents in neuropathic pain model of mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Ushijima, Y. Matsuzaki, S. Nakashima, K.Honda, N. Akimoto, R. Saito, K. Higa, Y. Takano
  • 学会等名: 13th WorldCongress on Pain 2010
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [図書] 慢性疼痛における薬剤選定と治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本多健治,高野行夫
  • 出版者: 学術情報協会
• [図書] 慢性疼痛における薬剤選定と治療薬開発(グリア系(神経障害性疼痛でのケモカインによるグリア間情報伝達) (2010)
  • 著者名/発表者名: 本多健治, 高野行夫
  • 総ページ数: 416
  • 出版者: 技術情報協会