研究課題
基盤研究(C)
p62は様々な細胞内シグナル伝達分子と相互作用し、その足場タンパク質として機能している。このp62の細胞内存在量は基底レベルのオートファジーによる恒常的かつ選択的な分解で制御されている。酵母Atg8pは、オートファゴソームの膜形成に機能するだけでなく、オートファジーの分解基質やそのレセプタータンパク質との相互作用を通して選択的オートファジーにおいても重要な役割を担うタンパク質として知られている。p62に関してもAtg8p動物ホモログのLC3と直接相互作用することで、積極的にオートファゴソームに取り込まれ、リソソーム分解へ導かれている。酵母Atg8pの動物ホモログには、LC3A、LC3B、LC3C、GABARAP、GABARAPL1、GABARAPL2の6つが存在し、それらはアミノ酸配列の相同性から、さらにLC3とGABARAPの2つのファミリーに大別される。LC3、GABARAPともにオートファゴソームの膜へ局在するが、その機能の重複や特異性については十分に理解されていない。今回、我々がおこなった相互作用解析の結果、p62はGABARAPよりLC3と強く相互作用する結果が得られた。また、siRNAを用いてLC3とGABARAP ファミリーの遺伝子発現をノックダウンしたところ、全てをノックダウンした細胞では、恒常的オートファジーによるバルク蛋白分解の遅延が認められた。興味深いことに、LC3とGABARAP ファミリーの各々のノックダウンでは、恒常的オートファジーの分解活性は正常であるにもかかわらず、LC3単独のノックダウン細胞でのみp62の蓄積が見られた。以上の結果は、通常状態で作動している恒常的オートファジーにおいて、LC3とGABARAP はオートファゴソーム形成に関しては機能重複を示す一方、p62の選択的オートファジー分解は、主としてLC3との相互作用を介して遂行されることを表している。
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