キネシンモーターリン酸化の生理的意義の解明-癌、繊毛病への関与-

• 研究課題/領域番号: 22590298
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
• 研究分担者: 山下 洋二 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045) ; 渡邊 利雄 奈良女子大学, 自然科学系, 教授 (60201208) ; 菅村 和夫 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 特任部長 (20117360)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 分子腫瘍学 / キネシンモーター / KIF3 / ホスファターゼ / ２重基質ホスファターゼ / 2重基質ホスファターゼ / 2重基質ボスファターゼ / 癌

研究概要

我々は、低分子2重基質ホスファターゼの機能解析を行い、二つの分子(DUSP26およびDUSP13B)の細胞内基質とその生理的機能を明らかにすることに成功した。 DUSP26が、KIF3A(KIFモーター複合体のサブユニット)に結合し、KIF3Aを介してKAP3を脱リン酸化することを明らかにした。さらに、DUSP26の脱リン酸化活性は、N-Cadherinおよびβカテニンの細胞-細胞の境界への集積や、細胞と細胞の接着性の維持に働いていることを明らかにした。一方で脳腫瘍のグリオブラストーマにおいてDUSP26の遺伝子発現を調べたところ、DUSP遺伝子プロモーターに著しいメチル化とともに、発現の減少が認められ、グリオブラストーマの持つ高い浸潤性の原因の一つに、DUSP26遺伝子メチル化/発現減少があることが考えられた。 DUSP13Bを、新たなMAPKホスファターゼとして同定した。DUSP13Bは、MAPKの特にJNKとp38を特異的に脱リン酸化する活性を持つことから、ストレス経路に働く新たな制御因子と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] IDH1/2 gene status defines the prognosis and molecular profiles in patients with grade III gliomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibahara I, Sonoda Y, Kanamori M, Saito R, Yamashita Y, Kumabe T, Watanabe M, Suzuki H, Kato S, Ishioka C, Tominaga T.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 17(6) ページ: 551-61
  • NAID: 10031155913
• [雑誌論文] Novel function of MKP-5/DUSP10, a phosphatase for stress-activated kinases, on ERK dependent gene expression,and up-regulation of its gene expression in colon carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Shiiba K-I, Katagiri C, Kasugai I, Masuda K, Sato I, Sato M, Kakugawa Y, Nomura E, Hayashi K, Nakamura Y, Nagata T, Otsuka T, KatakuraR, Yamashita Y, Sato M, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 28(3) ページ: 931-6
• [雑誌論文] The clathrin assembly protein PICALMis required for erythroid maturationand transferrin internalization in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Tanaka H, Tanimura A, Tanabe K, Oe N, Rai S, Kon S, Fukumoto M,Takei K, Abe T, Matsumura I, Kanakura Y, Watanabe T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(2)
• [雑誌論文] Sialidase NEU4 Hydrolyzes PolysialicAcids of Neural Cell Adhesion Molecules and Negatively Regulates Neurite Formation by Hippocampal Neurons J.Biol.Chem. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Mitoma J, Hosono M, Shiozaki K, Sato C, Yamaguchi K, Kitajima K, Higashi H, Nitta K, Shima H, and Miyagi T
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 287(18) ページ: 14816-26
• [雑誌論文] Novel function of MKP-5/DUSP10, a phosphatase for stress-activated kinases, on ERK dependent gene expression, and up-regulation of its gene expression in colon carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Nomura
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 28 ページ: 931-936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sialidase NEU4 Hydrolyzes Polysialic Acids of Neural Cell Adhesion Molecules and Negatively Regulates Neurite Formation by Hippocampal Neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohta Takahashi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 14816-14826
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脱リン酸化側からの、がん（脳腫瘍）診断•治療へのアプローチ (2012)
  • 著者名/発表者名: 島 礼
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 60 ページ: 1145-1147
  • NAID: 10031147847
• [雑誌論文] Sialidase NEU4 Hydrolyzes Polysialic Acids of Neural Cell Adhesion Molecules and Negatively Regulates Neurite Formation by Hippocampal Neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohta Takahashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: (印刷中)(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP13B/TMDPinhibits stress-activated MAPKs and suppresses AP-1-dependent gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri C, Masuda K, Nomura M, Tanoue K, Fujita S, Yamashita Y, Katakura R, Shiiba K, Nomura E, Sato M, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry 巻: 352(1-2) ページ: 155-162
• [雑誌論文] DUSP13B/TMDP inhibits stress-activated MAPKs and suppresses AP-1-dependent gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Katagiri
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry 巻: 351 ページ: 155-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP13B/TMDP inhibits stress-activated MAPKs and suppresses AP-1-dependent gene expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Katagiri
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry
  • 査読あり
• [雑誌論文] MKP-7, a JNK phosphatase, blocks ERK-dependent gene activation by anchoring phosphorylated ERK in the cytoplasm (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Katagiri C, Nomura M, SatoM, Kakumoto K, Akagi T, KikuchiK, Tanuma N, Shima H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 393 ページ: 201-206
• [雑誌論文] CDC25A mRNA levels significantly c orrelate with Ki-67 expression in human glioma samples (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Kasugai I, Sato M, Tanuma N, Sato I, Nomura M, Yamashita K,Sonoda Y, Kumabe T, Tominaga T, Katakura R, Shima H
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 100(1) ページ: 43-49
• [雑誌論文] The phosphatase interactor NIPP1 regulates the occupancy of the histone methyltransferase EZH2 at Polycomb targets. (2010)
  • 著者名/発表者名: Van Dessel N, Beke L, Gornemann J, Minnebo N, Beullens M, Tanuma N, Shima H, Van Eynde A, Bollen M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 38(21) ページ: 7500-7512
• [雑誌論文] MKP-7, a JNK phosphatase, blocks ERK-dependent gene activation by anchoring phosphorylated ERK in the cytoplasm. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kouhei Masuda
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 393 ページ: 201-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDC25A mRNA levels significantly correlate with Ki-67 expression in human glioma samples. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoji Yamashita
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 100 ページ: 43-49
  • 査読あり
• [学会発表] Embryonic Lethality Caused in Mice LPP6c gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogoh H, Kishimoto A, Suzuki M, Hara K, Tanga N, Tanuma N, Watanabe T andShima H
  • 学会等名: 10th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Embryonic Lethality Caused in Mice Lacking the phosphatase domain of the PP6c gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Honami Ogoh
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] リン酸化によるスフライシング装置タンハクSap155/Sf3b1制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-01-19
• [学会発表] PP6c遺伝子は胚の初期発生時期に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-01-19
• [学会発表] ピルビン酸キナーゼM(PKM)の発現アイソフォーム固定したマウスの作出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公、岸本綾子、松本祥子、野村美有樹、近藤玄、国下侑里、片倉隆一、佐藤雅美、渡邊利雄、島礼
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ピルビン酸キナーゼM2はダイオキシン受容体の活性化補助因子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田俊、足立淳、井原賢、田沼延公、島礼、井倉正枝、井倉毅、松田知成
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ワールブルグ効果に関するin vivo解析のためのマウスモデル開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本祥子、岸本綾子、国下侑里、近藤玄、野村美有樹、渡邊利雄、島礼、田沼延公
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ES細胞におけるピルビン酸キナーゼM(PKM)アイソフォームの機能解析‐ノックイン細胞を用いて (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公、岸本綾子、国下侑里、松本祥子、近藤玄、坂本良美、野村美有樹、渡邊利雄、島礼
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 悪性グリオーマ検体およびグリオーマ樹立株におけるPTPzetaの解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下洋二、春日井勲、田沼延公、柴原一陽、園田順彦、金森政之、齋藤竜太、隅部俊宏、冨永悌二、島礼、片倉隆一
  • 学会等名: 脳神経外科学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] PKMスイッチ不可能なマウスモデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公、渡邊利雄、野村美有樹、佐藤郁郎、椎葉健一、山下洋二、佐藤雅美、島礼
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] PP6触媒サブユニット遺伝子は、胚の初期発生時期に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邊利雄、田沼延公、島礼
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ES細胞におけるピルビン酸キナーゼM(PKM)アイソフォームの機能解析‐ノックイン細胞を用いて (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ワールブルグ効果に関するin vivo解析のためのマウスモデル開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本祥子
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ピルビン酸キナーゼM（PKM）の発現アイソフォーム固定したマウスの作出 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Embryonic Lethality Caused in Mice Lacking the phosphatase domain of the PP6c gene (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Protein Phosphatases in human Glioma Samples (2011)
  • 著者名/発表者名: Shima H
  • 学会等名: The first Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • 発表場所: Okazaki
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Protein Phosphatases in human Glioma Samples (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: The First Japan-Taiwan Bilateral Conference on protein phosphatases
  • 発表場所: 岡崎(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] グリオーマにおけるピルビン酸キナーゼM(PKM)スプライシングのスイッチ機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 第29回日本脳腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 下呂
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] グリオーマにおけるピルビン酸キナーゼM(PKM)スプライシングのスイッチ機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第70回学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] Phospho-Regulation of Spliceosomal Protein, Sap155/Sf3b1. (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 9^<th> International Conference on Protein Phosphatrase
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] Analysis of Protein Phosphatases in Human Glioma Patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: 9^<th> International Conference on Protein Phosphatrase
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] Embryonic Lethality Caused in Mice Lacking the phosphatase domain of thePP6c gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto A, Tanuma N, Suzuki M, Sasaki, N Abe T, Kiyonari H, Aizawa S-i,Watanabe T, Shima H
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Switch of pyruvate kinase M (PKM) isoforms in human breast cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、田沼延公、角川陽一郎、島礼
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Analysis of Protein Phosphatases in Human Glioma Samples (2011)
  • 著者名/発表者名: Shima H
  • 学会等名: 9th International Conference on Protein Phosphatase & Ist International Symposium on Carcinogenic Spiral
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Phospho-Regulation of Splicesomal Protein, Sap155/Sf3b1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanuma N, Nomura M, Sato M, Yamashita Y, Shiiba K, Katakura K, and ShimaH
  • 学会等名: 9th International Conference on Protein Phosphatase & Ist International Symposium on Carcinogenic Spiral
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Conversion of pyruvate kinase M (PKM) isozymes in human canters-an analysis using isoform-specific antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: BMB2010 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Drift of pyruvate kinase M (PKM) alternative splicing associating with Warburg effect in human cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 学会等名: BMB2010 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Conversion of pyruvate kinase M (PKM) isozymes in human cancers - an analysis using isoform-specific antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、田沼延公、佐々木希、島礼
  • 学会等名: BMB 2010 第33回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Drift of pyruvate kinase M (PKM) alternative splicing associating with Warburg effect in human cancers (2010)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公、野村美有樹、大内司、佐藤雅美、片倉隆一、島礼
  • 学会等名: BMB 2010 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Generation of isoform-specific antibodies against pyruvate kinase (PKM) (2010)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、田沼延公、山下洋二、椎葉健一、角川陽一郎、佐藤郁郎、島礼
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Aberrant pre-mRNA splicing of pyrubate kinase M (PKM) in human cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公、野村美有樹、山下洋二、椎葉健一、角川陽一郎、佐藤郁郎、島礼
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 細胞工学「ホスファターゼ研究新章」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 島礼
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 秀潤社
• [備考]
  • URL: http://www.miyagi-pho.jp/mcc/kenkyu/yakubutsu.html