EBウイルス感染モデルマウスにおける自然免疫応答の解析と免疫療法の基礎実験

• 研究課題/領域番号: 22590430
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 藤原 成悦 独立行政法人国立成育医療研究センター, 母児感染研究部, 部長 (30173488)
• 研究分担者: 今留 謙一 国立成育医療研究センター, 母児感染研究部, 室長 (70392488)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 感染防御 / ワクチン / EBウイルス / ヒト化マウス / T細胞輸注療法 / リンパ増殖性疾患 / 自然免疫 / NK細胞 / インターフェロン / 細胞治療

研究概要

免疫不全マウス体内にヒト免疫系を再構築したヒト化マウスにEBウイルス(EBV)を感染させると、脾臓NK細胞からインターフェロンγが産生されることが示唆された。また、ヒト化マウスに一定量以上のEBVを感染させると大多数がリンパ増殖性疾患により死亡するが、自己臍帯血由来活性化T細胞を投与するとマウス体内のEBV DNA量が低下し生存期間が延長することが分かった。以上より、EBV感染ヒト化マウスはこのウイルスに対する自然免疫応答を解析するための実験系として、またEBV関連疾患に対する免疫細胞治療を評価する場として有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Humanized mouse models of Epstein-Barr virus infection and associated diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S, Matsuda G, and Imadome K
  • 雑誌名: pathogens 巻: 2 ページ: 153-176
• [雑誌論文] Effective control of Epstein-Barr virus infection following pediatric liver transplantation by monitoring of viral DNA load and lymphocyte surface markers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Fukuda A, Kawano F, Imai Y, Ichikawa S, Mochizuki M, Shigeta T, Kakiuchi T, Sakamoto S, Kasahara M, Fujiwara S
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 16(7) ページ: 748-57
• [雑誌論文] Sequential monitoring of serum IL-6, TNF-α, and IFN-γ levels in a CAEBV patient treated by plasma exchange and immunochemotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Nogami A, Imadome K, Kurata M, Murakami N, Fujiwara S, Miura O.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 96(5) ページ: 669-73
  • NAID: 10031126766
• [雑誌論文] ZNF385B is characteristically expressed in germinal center B cells and involved in B-cell apoptosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Yamada H, Miharu M, Imadome K, Miyagawa Y, Akimoto S, Kobayashi K, Okita H, Nakazawa A, Fujiwara S, Fujimoto J, Kiyokawa N.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 42(12) ページ: 3405-15
• [雑誌論文] Recurrence of chronic active Epstein-Barr virus infection from donor cells after achieving complete response through allogeneic bone marrow transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Wang L, Nan W, Kurosu T, Wake A, Ohta Y, Harigai M, Fujiwara S, and Miura O
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 51 ページ: 777-782
  • NAID: 130002061847
• [雑誌論文] Characterization of Epstein-Barr virus (EBV)-infected cells in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in two patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 and type 2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Wada T, Imadome K, Nishida N, Mukai T, Fujiwara M, Kawashima H, Kato F, Fujiwara S, Yachie A, Zhao X, Miyawaki T, Kanegane H
  • 雑誌名: Herpesviridae 巻: 3 ページ: 1-1
• [雑誌論文] Effective control of Epstein-Barr virus infection following pediatric liver transplantation by monitoring of viral DNA load and lymphocyte surface markers (2012)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Fukuda A
  • 雑誌名: Pediatric Transplantation 巻: 16(Epub ahead of print) 号: 7 ページ: 748-757
  • DOI: 10.1111/j.1399-3046.2012.01750.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential monitoring of serum IL-6, TNF-α, and IFN-γ levels in a CAEBV patient treated by plasma exchange and immunochemotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Nogami A, Imadome K,et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 669-673
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1170-2
  • NAID: 10031126766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection from Donor Cells after Achieving Complete Response Through Allogeneic Bone Marrow Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai A, et al
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 7 ページ: 777-782
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.6769
  • NAID: 130002061847
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Epstein-Barr virus (EBV)-infected cells in EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in two patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type1 and 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yang X*, Wada T*, Imadome K*,et al.
  • 雑誌名: Herpesviridae. 巻: 10;3(1) 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1186/2042-4280-3-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Mouse Xenograft Models Reveal a Critical Role of CD4+ T Cells in the Proliferation of EBV-Infected T and NK Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Yajima M, Arai A, Nakazawa A, Kawano F, Ichikawa S, Shimizu N, Yamamoto N, Morio T, Ohga S, Nakamura H, Ito M, Miura O, Komano J, and Fujiwara S
  • 雑誌名: PLoS Pathogens 巻: 7(10)
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus Induces Erosive Arthritis in Humanized Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwana Y, Takei M, Yajima M, Imadome K, Inomata H, Shiozaki M, Ikumi N, Nozaki T, Shiraiwa H, Kitamura N, Takeuchi J, Sawada S, Yamamoto N, Shimizu N, Ito M, and Fujiwara S
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(10)
• [雑誌論文] Bortezomib Induces Apoptosis in T Lymphoma Cells and Natural Killer Lymphoma Cells Independent of Epstein-Barr Virus Infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Yano S, Ito Y, Ushijima Y, Gotoh K, Kawada J, Fujiwara S, Sugimoto K, Isobe Y, Nishiyama Y, Kimura H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 129 ページ: 2263-2273
• [雑誌論文] Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: a retrospective analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Watanabe Y, Takahashi M, Kawaguchi T, Nakaseko C, Fujiwara S, Miura O
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93(5) ページ: 602-9
  • NAID: 10029535036
• [雑誌論文] CD4^+T cells have a critical role in the proliferation of EBV-infected T and NK cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, Yajima M, Arai A, Nakagawa-Nakazawa A, Kawano F, Ichikawa S, Shimizu N, Yamamoto N, Morio T, Ohga S, Nakamura H, Ito M, Miura O, Komano J, Fujiwara S
  • 雑誌名: PLOS Pathogen 巻: (in press) 号: 10 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1002326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus Induces Erosive Arthritis in Humanized Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwana Y, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 10 ページ: e26630-e26630
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection : a retrospective analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, Imadome K, Watanabe Y, Takahashi M, Kawaguchi T, Nakaseko C, Fujiwara S, Miura O.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: (Epub ahead of print)
  • NAID: 10029535036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune hemolytic anemia accompanied by reactivation of an Epstein-Barr virus infection with suppressed CTL response to EBV-infected cells in an elderly man. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai, A., Imadome, K., Fujiwara, S. and Miura O
  • 雑誌名: Inter Med 巻: 49 ページ: 325-329
  • NAID: 130000152617
• [雑誌論文] Autoimmune hemolytic anemia accompanied by reactivation of an Epstein-Barr virus infection with suppressed CTL response to EBV-infected cells in an elderly man. (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai, A., Imadome, K., Fujiwara, S., Miura O.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 49 ページ: 325-329
  • NAID: 130000152617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib Induces Apoptosis in T Lymphoma Cells and Natural Killer Lymphoma Cells Independent of Epstein-Barr Virus Infect (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Yano S, Ito Y, Ushijima Y, Gotoh K, Kawada J, Fujiwara S, Sugimoto K, Isobe Y, Nishiyama Y, Kimura H..
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [学会発表] 小児生体肝移植後のEBVゲノム定 量モニタリングの重要性と免疫抑制剤減 量に伴うEBV特異的CTL誘導の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、福田晃也、川野布由子、望月雅 司、山田千尋、阪本靖介、笠原群生、藤原 成悦
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] ヒト化マウスを用いたEBウイル ス関連リンパ増殖性疾患に対する免疫細 胞治療のモデル実験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田剛、今留謙一、矢島美彩子、落合央、 望月雅司、川野布由子、山田千尋、今井由美、濱崎霞、浅田恵理子、原口摩耶、千葉祐規乃、清水則夫、駒野淳、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-14
• [学会発表] Chronic active Epstein-Barr virus infection成人例に対する骨髄非破壊的前処置を用いた造血幹細胞移植成績仁多美奈子、新井文子、今留謙一、吉森真 由美、王路丹、小山高敏、斉藤愛記、山岡 昇司、藤原成悦、三浦修 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁多美奈子、山本正英、今留謙一、藤原成 悦、三浦修、新井文子
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-02-24
• [学会発表] Inflammatory cytokines can be molecular targets for treatment of CAEBV. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayako Arai. Ken-Ichi Imadome, Ludan Wang, Honami Komatsu, Takatoshi Koyama, Ayako Nogami, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] EBV infection enhances T-cell adhesion and survival contributing to EBV-T-LPD development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honami Komatsu, Takatoshi Koyama, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Models of Epstein-Barr virus-related diseases based on NOG mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S
  • 学会等名: 3rd International Workshop on Humanized mice
  • 発表場所: Pittsburgh
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] ウイルス感染に対する獲得免疫-EBV感染ヒト化マウスにおけるT細胞応答の宿主防御的役割について- (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原成悦
  • 学会等名: 日本ヘルペス感染症フォーラム
  • 発表場所: Pittsburgh
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] EBV infection to T or NK cells activates NF-kB leading to lymphoproliferative diseases development. (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁多美奈子、新井文子、今留謙一、吉森真由美、王路丹、小山高敏、斉藤愛記、山岡 昇司、藤原成悦、三浦修
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] EBウイルスはTあるいはNK細胞に感染後NF-活性化を介して腫瘍発症に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井文子、斉藤愛記、山岡昇司、藤原成悦、三浦修
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] NOVEL MOUSE XENOGRAFT MODELS OF CAEBV AND EBV-HLH REVEAL A CRITICAL ROLE OF CD4+ T CELLS IN THE PROLIFERATION OF EBV-INFECTED T AND NK CELLS (2011)
  • 著者名/発表者名: Imadome K, et al
  • 学会等名: 15^<th> International Congress of Virology
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] CD137 EXPRESSION IS INDUCED BY EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV) INFECTION AND ACTIVATES NF-κB CONTRIBUTING TO THE DEVELOPMENT OF EBV-POSITIVE T/NK-CELL LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE (2011)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Y, et al
  • 学会等名: Annual Meeting of the European Hematology Association
  • 発表場所: London
• [学会発表] L-asparaginase Monotherapy for T- and NK-Cell Type of Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection in adults : A Pilot Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai A, et al
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Hematology
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] EBウイルス関連血球貪食症候群モデルマウスの作製と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美彩子、川野布由子、市川紗弓、清水則夫、中村浩幸、松田剛、駒野 淳、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] EBウイルス関連血球食食症候群モデルマウスの作製と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美彩子、川野布由子、市川紗弓、清水則夫、中村浩幸、松田剛、駒野淳、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: EBウイルス関連血球貧食症候群モデルマウスの作製と解析
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスの作製と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美彩子、川野布由子、新井文子、中澤温子、市川紗弓、中村浩幸、清水則夫、伊藤守、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第7回EBウイルス研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] NOGマウスを利用したEBウイルス感染細胞の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中久美子、今留謙一、川野布由子、市川紗弓、松田剛、藤原成悦
  • 学会等名: 第7回EBウイルス研究会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患モデルマウスの作製と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今留謙一、矢島美彩子、川野布由子、中澤温子、市川紗弓、中村浩幸、清水則夫、伊藤守、山本直樹、藤原成悦
  • 学会等名: 第25回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 浜松市
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] P-glycoprotein expression is enhanced in EBV-infected T or NK cells in CAEBV and may cause its chemoresistance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Morito Kurata, Takatoshi Koyama, Shigeyoshi Fujiwara, Osamu Miura, Ayako Arai
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] Mouse models of Epstein-Barr virus-related diseases. 1st Samsung Humanized Mice symposium
  • 著者名/発表者名: Fujiwara S et al.
  • 学会等名: 1st. Samsung Humanized Mice symposium
  • 発表場所: Seoul
  • 招待講演
• [学会発表] EBウイルス関連疾患の病態を再現するモデルマウス
  • 著者名/発表者名: 藤原成悦
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所研究集会 「感染・免疫・炎症・発癌」
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] EBウイルス関連T/NKリンパ増殖性疾患の病態を再現するモデルマウス
  • 著者名/発表者名: 藤原成悦
  • 学会等名: 第19回ヘルペス感染症フォーラム
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] EBウイルス関連疾患の病態を再現するモデルマウス
  • 著者名/発表者名: 藤原成悦
  • 学会等名: 第16回多摩ウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト化マウスを用いたEBウイルス関連リンパ増殖性疾患に対する免疫細胞治療のモデル実験
  • 著者名/発表者名: 松田剛ら
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [備考] 独立行政法人国立成育医療研究センター研究所母児感染研究部
  • URL: http://111.89.135.117/infection/index.htm
• [備考]
  • URL: http://111.89.135.117/infection/index.htm
• [備考]
  • URL: http://111.89.135.117/infection/index.htm