イムノグロブリンクラススイッチにおけるPI3Kによる制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 22590437
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 藤猪 英樹 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50356250)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: イムノグロブリン / クラススイッチ / PI3K / IL4 / LPS / B細胞 / Akt / IL-4 / サイトカイン

研究概要

本研究では イムノグロブリンのクラススイッチ(CSR)制御機構におけるPI3K(p85α)と、関与するサイトカインシグナルとの関係について解析を行った。その結果、lipopolysaccharide (LPS)刺激によるIgG1、IgG3へのCSRがp85αノックアウトマウス由来のB細胞において著減することを確認し、CSRに必須であるgerm line transcription (GLT)、post switch transcript (PST)の形成、およびactivation induced cytidine deaminase(AID)の発現も減少していることを確認した。一方、LPS刺激にIL-4刺激を加える事により、p85αノックアウトマウス由来のB細胞にみられるIgG1、IgG3へのCSR不全が解除される事を見出した。以上の事はPI3Kが抗体のCSRの制御に深く関与している可能性を強く示唆するものであることに加え、その反応がサイトカインシグナルなどにより可逆的に制御可能であることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Influenza A whole virion vaccine induces a rapid reduction of peripheral blood leukocytes via interferon-α-dependent apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ato M, Takahashi Y, Fujii H, Hashimoto S, Kaji T, Itamura S, Horiuchi Y, Arakawa Y, Tashiro M, Takemori T.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 31(17) 号: 17 ページ: 2184-90
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 in Intestinal CD11c+CD11b+Dendritic Cells Regulates Intestinal Homeostasis by Promoting IL-10 Production (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani M, Hoshii T, Fujii H, Koyasu S, Hirao A, Matsuda S.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 10 ページ: 4736-40
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Langerhans cell antigen capture through tight junctions confers preemptive immunity in experimental staphylococcal scalded skin syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Ouchi T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 号: 13 ページ: 2607-2613
  • DOI: 10.1084/jem.20111718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Desmoglein 3-specific CD4+ T cells induce pemphigus vulgaris and interface dermatitis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Kouno M, Nagao K, Wada N, Hata T, Nishimoto S, 他
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 号: 9 ページ: 3677-3688
  • DOI: 10.1172/jci57379
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 Nef impairs multiple T-cell functions in antigen-specific immune response in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii, H., Ato, M., Takahashi, Y., Otake, K., Hashimoto, S., Kaji, T., Tsunetsugu-Yokota, Y., Fujita, M., Adachi, A., Nakayama, T., Taniguchi, M. Koyasu, S., Takemori, T.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: 23 号: 7 ページ: 433-441
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-induced adipose tissue inflammation and liver steatosis are prevented by DPP-4 inhibition in diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa J, Fujii H, Ohnuma K, Sato K, Ito Y, Kaji M, Sakamoto E, Koganei M, Sasaki H, Nagashima Y, Amo K, Aoki K, Morimoto C, Takeda E, Terauchi Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(4) 号: 4 ページ: 246-1257
  • DOI: 10.2337/db10-1338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate production of T(H)2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit(+)Sca-1(+) lymphoid cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moro K, Yamada T, Tanabe M, Takeuchi T, Ikawa T, Kawamoto H, Furusawa J, Ohtani M, Fujii H, Koyasu S.
  • 雑誌名: Nature. 巻: 463(7280) 号: 7280 ページ: 540-4
  • DOI: 10.1038/nature08636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S, Tanaka K, Takahama Y
  • 雑誌名: Immunity 巻: 32 号: 1 ページ: 29-40
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2009.10.009
  • NAID: 40017340869
  • 査読あり
• [学会発表] PI3K gamma is a Negative Regulator of Alloreactive CTL Induction (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideki Fujii
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
• [学会発表] PI3K gamma is a Negative Regulator of Alloreactive CTL Induction (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideki Fujii
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone, Colorado
• [学会発表] 制御性 T 細胞機能発現における PI3K の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第22回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Role of class IA PI3K in regulatory T cell function (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Fujii
  • 学会等名: 99th Annual Meeting The American Association of Immunologists
  • 発表場所: Boston, Massachusetts USA
• [学会発表] PI3K gamma is a Negative Regulator of Alloreactive CTL Induction (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsunori Yuki
  • 学会等名: 第41回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 制御性T細胞機能発現におけるPI3Kの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第21回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 樹状細胞におけるmTORC1はIL-10産生を介して腸管免疫に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 大谷真志
  • 学会等名: 第21回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] mTORC1 in dendritic cells regulates intestinal homeostasis by IL-10 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani Masashi
  • 学会等名: 20th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Clarithromycin Modulates Cytokine Expression Profiles In Murine Macrophages And Dendritic Cells During Influenza A Virus Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Wakatabe
  • 学会等名: The 108th Annual International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, California
• [学会発表] Modulatory Roles of Mesenchymal Stem Cell-Conditioned Media on Cytokine Expressions in Murine Macrophages and Dendritic Cells during Influenza A Virus Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Asami
  • 学会等名: The 108th Annual International Conference of American Thoracic Society
  • 発表場所: San Francisco, California
• [学会発表] Role of class IA PI3K in regulatory T cell function (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Fujii
  • 学会等名: 99th Annual Meeting The American Association of Immunologists
  • 発表場所: Boston, Massachusetts
• [学会発表] 制御性T細胞機能におけるclass IA PI3Kの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会(2011年11月27日-29日)
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] タイトジャンクションを介したランゲルハンス細胞の抗原獲得は実験的ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群において先制的な液性免疫を担う (2011)
  • 著者名/発表者名: 永尾圭介
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会(2011年11月27日-29日)
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] 抑制性T細胞機能におけるPI3Kの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第21回Kyoto T Cell Conference(2011年6月10日-11日)
  • 発表場所: 京都平安ホテル(京都市)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] Role of class IA PI3K in regulatory T cell function. (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 抑制性T細胞機能におけるPI3Kの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤猪英樹
  • 学会等名: 第21回 Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都
• [図書] 免疫の事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桂義元、河本宏、小安重夫、山本一彦
  • 総ページ数: 488
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 免疫の事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桂義元, 他(編集)
  • 出版者: 朝倉書店