胚中心B細胞におけるA:T変異導入機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22590445
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 王 継揚 独立行政法人理化学研究所, 免疫多様性研究チーム, チームリーダー (80231041)
• 研究分担者: 大内田 理佳 独立行政法人理化学研究所, 免疫多様性研究チーム, 研究員 (80391887)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 胚中心B細胞 / 抗体遺伝子 / 体細胞変異 / ミスマッチ修復 / 細胞分裂 / 胚中心Ｂ細胞 / Uracil DNA glycosylase / DNA polymerase η / DNAポリメラーゼ / DNA修復

研究概要

AID(activation-induced cytidine deaminase)はシトシン(C)をウラシル(U)に変換することにより、DNA上にU:G損傷を誘導する。通常なら、損傷を受けたC:G塩基対にのみ変異が誘発される。しかし、胚中心B細胞では、約半数の変異が損傷のないA:T塩基に生じる。本研究の結果、A:T変異の誘発は胚中心B細胞に特異的な現象で、ターゲット遺伝子の局在部位に依存せず、胚中心B細胞の環境及び急速な細胞分裂に依存することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] FcμR (Toso/Faim3) is not an inhibitor of Fas-mediated cell death in mouse T and B cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Mori, H., Ohno, H. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 12 ページ: 2368-2370
  • DOI: 10.1182/blood-2012-12-470906
  • 査読あり
• [雑誌論文] High levels of AID cause strand bias of mutations at A versus T in Burkitt's lymphoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kano, C. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 巻: 54 号: 3-4 ページ: 397-402
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2013.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAR1 induces adenosine-targeted DNA mutations in senescent Bcl6-deficient cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuruoka, N., Arima, M., Yoshida, N., Okada, S., Sakamoto, A., Hatano, M., Satake, H., Arguni, E., Wang, J.-Y., Yang, J.-H., Nishikura, K., Sekiya, S., Shozu, M. and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 2 ページ: 826-836
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.365718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Ig gene hypermutation in Ung~<-/->Polh^<-/-> mice suggests that UNG and A:T mutagenesis pathway target different U:G lesions (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, S., Zhao, Y. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 巻: 53 号: 3 ページ: 214-217
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2012.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of the IgM Fc receptor in IgM homeostasis, B cell survival and humoral immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Mori, H., Hase, K., Takatsu, H., Kurosaki, T., Tokuhisa, T., Ohno, H., Wang. J. -Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109 号: 40 ページ: 2699-2706
  • DOI: 10.1073/pnas.1210706109
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism for the autonomous termination of pre-B cell receptor expression via induction of lysosomal-associated protein transmembrane 5. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Kawano
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 32 号: 21 ページ: 4462-4471
  • DOI: 10.1128/mcb.00531-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] LAPTM5 is a positive regulator of pro-inflammatory signaling pathways in macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Glowacka, W.K., Alberts, P., Ouchida, R., Wang, J.-Y. and Rotin, D.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 33 ページ: 27691-27702
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.355917
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90α deficiency does not affect Ig gene hypermutation and class switch but causes enhanced MHC class II antigen presentation (2012)
  • 著者名/発表者名: Li, Y., Li, S., Hoshino, M., Ishikawa, R., Kajiwara, C., Gao, X., Zhao, Y., Ishido, S., Udono, H., Wang, J. -Y.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 24 号: 12 ページ: 751-758
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs076
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD40 amplifies Fas-mediated apoptosis: a mechanism contributing to emphysema (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeta, A., Tada, Y., Wang, J.-Y., Ishizaki, S., Tuyusaki, J., Yamauchi, K., Kasahara, Y., Iesato, K., Tanabe, N., Takiguchi, Y., Sakamoto, A., Tokuhisa, T., Shibuya, K., Hiroshima, K., West, J. and Tatsumi, K.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 巻: 303 号: 2 ページ: 141-151
  • DOI: 10.1152/ajplung.00337.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mice deficient in both REV1 catalytic activity and POLH reveals an unexpected role for POLH in the generation of C to G and G to C transversions during Ig gene hypermutation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kano C
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 24 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr109
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP90 contributes to cytosolic translocation of extracellular antigen for cross-presentation by dendritic cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Kato Y, Kajiwara C, Mizukami S, Ishige I, Ichiyanagi T, Hikida M, Wang JY, Udono H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 号: 39 ページ: 16363-16368
  • DOI: 10.1073/pnas.1108372108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of two POLQ mutants reveals that a polymerase-inactive POLQ retains significant function in tolerance to etoposide and γ-irradiation in mouse B cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Li, Y., Gao, X. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 号: 9 ページ: 973-983
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01550.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid cell division contributes to efficient induction of A/T mutations during Ig gene hypermutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kano C, Ouchida R, Kokubo T, Wane JY
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 48(15-16) 号: 15-16 ページ: 1993-1999
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2011.06.218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defining the immunological phenotype of Fc receptor-like B (FCRLB) deficient mice: confounding role of the inhibitory FcγRIIb(Featured in "In This Issue") (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Mori, H., Ohara, O., Nakayama, M., Wang, J.-Y. and Burrows, P.
  • 雑誌名: Cell. Immunol. 巻: 266 号: 1 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2010.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for lysosomal-associated protein transmembrane 5 in the negative regulation of surface BCR levels and B cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Kurosaki, T. and Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 185 号: 1 ページ: 294-301
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1000371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TOSO/FAIM3 as an Fc receptor for IgM (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima, H., Takatsu, H., Fukuda, S., Ohmae, M., Hase, K., Kubagawa, H., Wang, J.-Y., and Ohno, H.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 22 号: 3 ページ: 149-156
  • DOI: 10.1093/intimm/dxp121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defining the immunological phenotype of Fc receptor-like B(FCRLB)deficient mice : confounding role of the inhibitory FcγRIIb. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Mori, H., Ohara, O., Nakayama, M., Wang J.-Y., Burrows, P.
  • 雑誌名: Cell.Immunol. 巻: 266 ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for lysosomal-associated protein transmembrane 5 in the negative regulation of surface BCR levels and B cell activation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Kurosaki, T., Wang, J.-Y.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 185 ページ: 294-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of mice deficient in both REV1 catalytic activity and POLH reveals an unexpected role for POLH in the generation of C to G and G to C transversions during Ig gene hypermutation
  • 著者名/発表者名: Kano C, Hanaoka F, Wang J-Y
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Critical role of the IgM Fc receptor in IgM homeostasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang J-Y
  • 学会等名: B cell survival and humoral immune responses International Symposium of the Japanese Society of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] The IgM Fc receptor positively regulates B cell survival and antibody production (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang J-Y
  • 学会等名: Innovation Summit Tokyo 2012 - Chronic Inflammation and Autoimmune Diseases
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-04-17
• [学会発表] The Fc receptor for IgM (FcμR) positively regulates primary and memory B cell responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Ouchida R, Mori H, Hase K, Kurosaki T, Ohno H, Wang J-Y
  • 学会等名: Keystone Symposium on Regulation of Lymphocyte Signaling
  • 発表場所: Keystone, USA
  • 年月日: 2012-03-13
• [学会発表] Critical role of the IgM Fc receptor in IgM homeostasis, B cell survival and humoral immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang, J.-Y.
  • 学会等名: International Symposium of the Japanese Society of Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] The Fc receptor for IgM (FcμR) positively regulates B cell survival and activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang J-Y
  • 学会等名: International Symposium of the Japanese Society of Immunology
  • 発表場所: Chiba, Japan
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] The Fc receptor for IgM (FcμR) positively regulates B cell survival and activation (2011)
  • 著者名/発表者名: 王継揚
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] A critical role for REV1 in induction of C:G transitions and A:T mutations during immunoglobulin gene hypermutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Li Y, Ouchida R, Mori H, Wang J-Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Induction of A:T mutations is dependent on cellular environment but independent of mutation frequency and target gene location (2010)
  • 著者名/発表者名: Kano C, Ouchida R, Moritan T, Wang J-Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Identification and characterization of the elusive IgM Fc receptor (FcμR) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubagawa H, Oka S, Kubagawa Y, Torii I, Takayama E, Kang D, Gartland GL, Bertoli L, Mori H, Takatsu H, Kitamura T, Ohno H, Wang J-Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Identification of TOSO/FAIM3 as an Fc receptor for IgM (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Takatsu H, Fukuda S, Ohmae M, Hase K, Kubagawa H, Wang J, Ohno H
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] The autonomous termination of pre-BCR expression through BLNK-mediated induction of LAPTM5 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawano Y, Ouchida R, Wang J, Yoshikawa S, Yamamoto M, Kitamura D, Karasuyama H
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] A transcription factor regulates apoptosis of germinal center B cells and the production of high-affinity antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Ouchida R, Wang J-Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] The lysosomal protein LAPTM5 negatively regulates B cell activation and antibody production by downmodulating cell surface BCR expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Ouchida R, Mori H, Wang J-Y
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Induction of A:T mutations is dependent on cellular environment but independent of target gene location. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang J, Kano C
  • 学会等名: Experimental Biology
  • 発表場所: Anaheim, USA
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] Induction of A : T mutations is dependent on cellular environment but independent of target gene location (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang, J.-Y., Kano C.
  • 学会等名: Experimental Biology 2010
  • 発表場所: USA, Anaheim
  • 年月日: 2010-04-28
• [学会発表] LAPTM5 controls B cell antigen receptor levels and negatively regulates B cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ouchida R, Wang J-Y
  • 学会等名: Keystone Symposium on Lymphocyte Activation and Gene Expression
  • 発表場所: Breckenridge, USA
  • 年月日: 2010-03-01
• [学会発表] The lysosomal protein LAPTM5 negatively regulates B cell activation and antibody production by downmodulating cell surface BCR expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Ouchida, R., Wang, J.-Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Induction of A : T mutations is dependent on cellular environment but independent of mutation frequency and target gene location (2010)
  • 著者名/発表者名: Kano C., Ouchida, R., Moritan T., Wang, J.-Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A transcription factor regulates apoptosis of germinal center B cells and the production of high-affinity antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Li Y., Ouchida, R., Wang, J.-Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A critical role for REV1 in induction of C : G transitions and A : T mutations during immunoglobulin gene hypermutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda K., Li Y., Ouchida, R.Mori H., Wang, J.-Y.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [備考]
  • URL: http://web.rcai.riken.jp/en/labo/antigen/cv.html
• [備考]
  • URL: http://www.riken.go.jp/r-world/research/lab/rcai/antigen/index.html