心血管系バイオマーカーとヒト薬効評価実験系に関する臨床薬理学的研究

• 研究課題/領域番号: 22590503
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 琉球大学
• 研究代表者: 植田 真一郎 琉球大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80285105)
• 研究分担者: 浦田 秀則 福岡大学, 筑紫病院, 教授 (30289524) ; 松岡 秀洋 久留米大学, 医学部, 教授 (80248393)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: バイオマーカー / 遊離脂肪酸 / 血管内皮機能 / 白血球活性化 / 酸化ストレス / ミエロペルオキシダーゼ

研究概要

今後の抗動脈硬化薬の開発や心血管イベント予防においてはより病態の本質をついたメカニズムの解明や指標の同定が必要となる。我々は今回糖尿病患者のみならず耐糖能障害患者においても血管内皮機能低下と選択的な血管平滑筋の NO への感受性低下が認められ、 これらはインスリン感受性と関連すること、そのメカニズムとして遊離脂肪酸負荷は白血球の活性化と共に白血球内でのアンジオテンシン II 産生を亢進させ、血管内皮機能障害、心筋微小血管における血液レオロジーの障害、インスリン抵抗性を惹起すること、これらは RAS 系阻害薬やカルシウム拮抗薬で抑制され、白血球の RAS の関与とジヒドロピリジン感受性カルシウムチャネルの病態への関与が示唆された。遊離脂肪酸負荷はこれらのメカニズムを模す実験系であり、今後抗動脈硬化薬の評価に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Dihydropyridine calcium channel blockers inhibit free fatty acid-induced endothelial and rheological dysfunction (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasu T, Kobayashi M, Mutoh A, Yamakawa K, Momomura S, Ueda S.
  • 雑誌名: Clin Sci 2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ARB on mortality and cardiovascular outcome in patients with long-term haemodialysis: a randomised controlled trial (2013)
  • 著者名/発表者名: Iseki K, Arima H, Kohagura K, Komiya I, Ueda S, Tokuyama K, Shiohira Y, Uehara H, Tohma S
  • 雑誌名: Nephrol. Dial
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxidized Unsaturated Fatty Acids Stimulate Toll-like Receptor 4 Signaling in Endothelial Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mutoh A
  • 雑誌名: Life Science (Epub ahead of print) 巻: - 号: 20-21 ページ: 984-992
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dihydropyridine calcium channel blockers inhibit free fatty acid-induced endothelial and rheological dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasu T
  • 雑誌名: Clinical Science [Epub ahead of print] 巻: - 号: 5 ページ: 247-55
  • DOI: 10.1042/cs20120311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of ARB on mortality and cardiovascular outcome in patients with long-term haemodialysis: a randomised controlled trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iseki K
  • 雑誌名: Nephrol. Dial. Transptant [Epub ahead of print] 巻: - 号: 6 ページ: 1579-1589
  • DOI: 10.1093/ndt/gfs590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defects of vascular nitric oxide bioavailability in subjects with impaired glucose tolerance: A potential link to insulin resistance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michio Shimabukuro
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: in press 号: 1 ページ: 298-300
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.09.194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid supplementation changes fatty acid composition and corrects endothelial dysfunction in hyperlipidemic patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Yamakawa
  • 雑誌名: Cardiology Research and Practice 巻: 2012 ページ: 754181-754181
  • DOI: 10.1155/2012/754181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defects of vascular nitric oxide bioavailability in subjects with impaired glucose tolerance: A potential link to insulin resistance (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimabukuro M, Higa N, Tagawa T, Yamakawa K, Sata M, Ueda S
  • 雑誌名: Int J Cardiol
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCEAN Study Group.Optimal Combination of Effective ANtihypertensives (OCEAN) study: a prospective, randomized, open-label (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Ueda S, Mochizuki K, Miyakawa M, Sugawara M, Nakayama M, Ohashi Y, Saito I, Saruta T
  • 雑誌名: blinded endpoint trial--rationale, design and results of a pilot study in Japan 巻: 35 ページ: 221-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multicenter study design to assess the clinical usefulness of semi-automatic measurement of flow-mediated vasodilatation of the brachial artery. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Kohro T, Higashi Y, Takase B, Suzuki T, Ishizu T, Ueda S, Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S, Watanabe K, Takemoto Y, Hano T, Sata M, Ishibashi Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa T, Ito H, Yamashina A
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 53 ページ: 170-5
  • NAID: 130001914139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal Combination of Effective ANtihypertensives (OCEAN) study : a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint trial--rationale, design and results of a pilot study in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, et al
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 35 号: 2 ページ: 221-227
  • DOI: 10.1038/hr.2011.178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationships among hyperuricemia, metabolic syndrome, and endothelial function (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Higashi Y, Takase B, Node K, Sata M, Inoue T, Ishibashi Y, Ueda S, Shimada K, Yamashina A
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 24 ページ: 770-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events Trial Group. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, Rakugi H, Matsuoka H, Shimada K, Abe K, Suzuki N, Eto T, Higaki J, Ito S, Kamiya A, Kikuchi K, Suzuki H, Tei C, Ohashi Y, Saruta T
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 1649-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased arterial stiffness weakens the relationship between wave reflection and the central pressure indexes in men younger than 60 years of age (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 24 号: 8 ページ: 881
  • DOI: 10.1038/ajh.2011.56
  • 査読あり
• [雑誌論文] New approaches to blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system: evidence from randomized controlled trials (RCTs) of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II-receptor blockers (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113 ページ: 292-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid causes leukocyte activation and resultant endothelial dysfunction through enhanced angiotensin II production in mononuclear and polymorphonuclear cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Azekoshi Y, Yasu T, Watanabe S, Tagawa T, Abe S, Yamakawa K, Uehara Y, Momomura S, Urata H, Ueda S
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 56 ページ: 136-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free fatty acid causes leukocyte activation and resultant endothelial dysfunction through enhanced angiotensin II production in mononuclear and polymorphonuclear cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Azekoshi Y, et al
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 56 ページ: 136-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] New approaches to blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system : evidence from randomized controlled trials (RCTs) of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II-receptor blockers. Questions remain unsolved. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113 ページ: 292-297
  • NAID: 10027745742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial function in subjects with isolated low HDL cholesterol : role of nitric oxide and circulating progenitor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashi Y, Matsuoka H(分担者), et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 298 ページ: 202-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I-converting enzyme inhibitor therapy in rodents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wei CC, Urata H(分担者), et al
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 1229-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] トランスレーショナルリサーチとしての臨床薬理学研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 136 ページ: 107-110
  • NAID: 10026631928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxidized Unsaturated Fatty Acids Stimulate Toll-like Receptor 4 Signaling in Endothelial Cells
  • 著者名/発表者名: Mutoh A, Ueda S
  • 雑誌名: Life Sci (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 患者レジストリに基づいた治療法の効果比較 (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: ragmatic trial と新規抗凝固薬の観察研究
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] 循環器領域の pragmatic trial 立案実施、RCT on registry (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] 日本人本態性高血圧患者における利尿薬使用と糖尿病発症に関するランダム化比較試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第35回 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 循環器領域のpragmatic trial立案，実施、RCT on registry (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 患者レジストリに基づいた治療法の効果比較(Comparative effectiveness research) pragmatic trial と新規抗凝固薬の観察研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 日本人本態性高血圧患者における利尿薬使用と糖尿病発症に関するランダム化比較試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第35回 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] PGX の臨床的有用性と妥当性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-12-31
• [学会発表] PGXの臨床的有用性と妥当性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 浜松、アクトシティ
  • 年月日: 2011-12-31
• [学会発表] Clinical Validity and utility of PGX (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会(招待講演)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] Clinical Validity and utility of PGX (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島、広島国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] The Importance of Lipid Peroxidation in TLR4 Activation by Fatty Acids in Endothelial Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushita A, Ueda S
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2011
  • 発表場所: Orland, FL, USA
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] 脂肪酸によるToll-likereceptor4 活性化における脂質過酸化の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松下明子、植田真一郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 脂肪酸によるToll-likereceptor4活性化における脂質過酸化の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松下明子、植田真一郎
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮、東武グランデ
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 臨床試験のピットフォール (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 第3回アプライドセラピューティクス学会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 臨床試験のピットフォール (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: アプライドセラピューティクス学会
  • 発表場所: 東京、明治薬科大学(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 動脈硬化性疾患のバイオマーカー (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 臨床試験研究会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 動脈硬化性疾患のバイオマーカー (2011)
  • 著者名/発表者名: 植田真一郎
  • 学会等名: 臨床試験研究会
  • 発表場所: 東京,北里大学(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] Hypertension and endothelial dysfunction: an early phase of vascular aging in humans Korean (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueda S
  • 学会等名: Society of Hypertension (招待講演)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] Hypertension and endothelial dysfunction : an early phase of vascular aging in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Ueda
  • 学会等名: Korean Society of Hypertension
  • 発表場所: Seoul Korea、Lotte Hotel(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-27