| 研究課題/領域番号 |
22590704
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
谷田 諭史 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (30528782)
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| 研究分担者 |
城 卓志 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30231369)
片岡 洋望 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40381785)
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| 連携研究者 |
東山 繁樹 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60202272)
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| 研究期間 (年度) |
2010 – 2012
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| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2012年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2010年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | EGFファミリー / HB-EGF核移行シグナル / PLZF / Alphascreen assay / IL-8 / HB-EGF-CTF / colitic cancer / 潰瘍性大腸炎 / 炎症性腸疾患 |
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| 研究概要 |
【目的】近年進行大腸癌の罹患率は上昇し治療法の開発は急務である。進行大腸癌化学療法において、上皮増殖因子 (EGF)を標的とする薬剤の効果は限定的である。HB-EGFを介した細胞増殖機序には、HB-EGF-C末端 (HB-EGF-CTF)の核移行後promyelocytic leukemia zinc finger (PLZF)の核外へのくみだしによる増殖シグナルがある。HB-EGF-CTF核移行シグナル抑制薬を網羅的に探索し、HB-EGF-CTF核移行細胞増殖シグナルが大腸癌細胞増殖に果たす役割を検討した。【方法】GST-pull downおよびSurface plasmon resonance アッセイにてPLZFとHB-EGF-CTFの結合部位を特定した。HB-EGF-CTFとPLZFの結合阻害候補化合物探索のために、Alphascreen assayを確立した。細胞増殖は、増殖カーブにて検討し、HB-EGF-CTF、PLZF細胞内局在は蛍光免染を用いた。【結果】PLZFzing finger構造5-8がHB-EGF-CTF蛋白との特異的結合部位であった。Alphascreen assay解析結果から12種類の候補化合物、telmisartanおよびcandesartanが得られた。telmisartanは、濃度依存的にTPAによる細胞増殖を抑制した。一方、candesartanは、細胞増殖を抑制しなかった。HB-EGF-CTFおよびPLZFの局在は、telmisartanとcandesartanで前処置後TPA刺激を行うと、TPAによるHB-EGF-CTF核移行は、telmisartanのみで阻害できた。【結論】telmisartanやその誘導体によるHB-EGF-CTF核内移行シグナル抑制は、新たな大腸癌治療戦略になりうると考えられた。
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