一酸化炭素による腸管炎症制御・粘膜損傷治癒効果の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 22590706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70405257)
• 研究分担者: 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00305575) ; 半田 修 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90381970)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 一酸化炭素 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 炎症性腸疾患 / 抗炎症作用 / 粘膜治癒 / Trinitrobenzesulfonic acid / TNF-alpha / CINC-1

研究概要

潰瘍性大腸炎やクローン病などの難治性炎症性腸疾患に対する新規治療法の開拓を課題として、一酸化炭素(Carbon monoxide: CO)による腸管炎症抑制効果・粘膜治癒促進効果を検証した。まず、安全かつ安定なCO供給源として、高濃度CO (50%)をバブリングすることにより溶解液を作成し、実験動物(ラット・マウス)を対象としてCO溶解液を経肛門的投与した。本投与法ではCO中毒は惹起されず、 COの毒性を克服しうる安全性の高い投与法であることを明らかにした。さらに、ラット実験腸炎モデルを用いた検討において、CO溶解液の経肛門的投与により、大腸炎の発症・進展が抑制されることを見出した。また、大腸炎発症後にCO溶解液を投与する治療実験においても大腸粘膜損傷治癒が促進されることを明らかにし、 この粘膜損傷治癒促進効果にはCOによる腸管上皮細胞の遊走促進作用が関与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] BTB and CNC Homolog 1 (Bach1) Deficiency Ameliorates TNBS Colitis in Mice: Role of M2 Macrophages and Heme Oxygenase-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Harusato, A. Naito, Y. Takagi, T. Uchiyama, K. Mizushima, K. Hirai, Y. Higashimura, Y. Katada, K. Handa, O. Ishikawa, T. Yagi, N. Kokura, S. Ichikawa, H. Muto, A. Igarashi, K. Yoshikawa, T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 号: 4 ページ: 740-753
  • DOI: 10.1097/mib.0b013e3182802968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemin ameliorates indomethacin-induced small intestinal injury in mice through the induction of heme oxygenase-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yoriki
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: Apr;28(4) 号: 4 ページ: 632-638
  • DOI: 10.1111/jgh.12074
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel myokine, secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), suppresses colon tumorigenesis via regular exercise (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoi, W. Naito, Y. Takagi, T. Tanimura, Y. Takanami, Y. Kawai, Y. Sakuma, K. Hang, L. P. Mizushima, K. Hirai, Y. Koyama, R. Wada, S. Higashi, A. Kokura, S. Ichikawa, H. Yoshikawa, T.
  • 雑誌名: Gut 巻: E-pub 号: 6 ページ: 882-9
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2011-300776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligosaccharides from agar inhibit murine intestinal inflammation through the induction of heme oxygenase-1 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Higashimura Y, Naito Y, Takagi T, Mizushima K, Hirai Y, Harusato A, Ohnogi H, Yamaji R, Inui H, Nakano Y, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Gastroenterol
  • NAID: 10031195116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colonic insufflation with carbon monoxide gas inhibits the development of intestinal inflammation in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi, T. Naito, Y. Uchiyama, K. Okuda, T. Suzuki, T. Tsuboi, H. Mizushima, K. Handa, O. Yagi, N. Ichikawa, H. Yoshikawa, T.
  • 雑誌名: Med Gas Res 巻: 2 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/2045-9912-2-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemopexin is upregulated in rat intestinal mucosa injured by indomethacin (2012)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Okada H, Takaoka M, Oya-Ito T, Yamada S, Hirai Y, Mizushima K, Yoshida N, Kamada K,Katada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Handa O, Yagi N, Konishi H, Kokura S, Ichikawa H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: J Gastroenterol Hepatol 号: s3 ページ: 70-75
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2012.07076.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of carbon monoxide (CO) for intestinal inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Uchiyama K, Takagi T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: 19(1) ページ: 70-6
  • URL: http://www.eurekaselect.com/75561/article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligosaccharides from agar inhibit murine intestinal inflammation through the induction of heme oxygenase-1 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuki Higasimura
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Nov 28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rebamipide promotes healing of colonic ulceration through enhanced epithelial restitution (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Uchiyama K, Okuda T, Mizushima K, Suzuki T, Handa O, Ishikawa T, Yagi N, Kokura S, Ichikawa H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 17(33) 号: 33 ページ: 3802-9
  • DOI: 10.3748/wjg.v17.i33.3802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide liberated from carbon monoxide-releasing molecule exerts an anti-inflammatory effect on dextran sulfate sodium-induced colitis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Uchiyama K, Suzuki T, Hirata I, Mizushima K, Tsuboi H, Hayashi N, Handa O, Ishikawa T, Yagi N, Kokura S, Ichikawa H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 56 号: 6 ページ: 1663-71
  • DOI: 10.1007/s10620-010-1484-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of indomethacin-induced apoptosis in the small intestine due to Bach1 deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Harusato A, Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Mizushima K, Hirai Y, Yamada S, Tuji T, Yoriki H, Horie R, Inoue K, Fukumoto K, Handa O, Ishikawa T, Kokura S, Minamiyama Y, Ichikawa H, Muto A, Igarashi K, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 45(6) 号: 6 ページ: 717-727
  • DOI: 10.3109/10715762.2011.574287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1: a novel therapeutic target for gastrointestinal diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 48 号: 2 ページ: 126-133
  • DOI: 10.3164/jcbn.10-61
  • NAID: 130004466629
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous hydrogen sulfide is an anti-inflammatory molecule in dextran sodium sulfate-induced colitis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirata I, Naito Y, Takagi T, Mizushima K, Suzuki T, Omatsu T, Handa O, Ichikawa H, Ueda H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 56(5) 号: 5 ページ: 1379-86
  • DOI: 10.1007/s10620-010-1461-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heme oxygenase-CO系の制御は炎症性腸疾患治療につながる (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、内藤裕二、吉川敏一
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 19(1) ページ: 63-73
• [雑誌論文] Inhalation of carbon monoxide ameliorates TNBS-induced colitis in mice through the inhibition of TNF-alpha expression (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Mizushima K, Akagiri S, Suzuki T, Hirata I, Omatsu T, Handa O, Kokura S, Ichikawa H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 55 号: 10 ページ: 2797-2804
  • DOI: 10.1007/s10620-009-1112-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of heme oxygenase and carbon monoxide in inflammatory bowel disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Uchiyama K, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Redox Rep 巻: 15(5) 号: 5 ページ: 193-201
  • DOI: 10.1179/174329210x12650506623889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon monoxide enhance colonic epithelial restitution via FGF15 derived from colonic myofibroblasts (2010)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama K, Naito Y, Takagi T, Mizushima K, Hayashi N, Harusato A, Hirata I, Omatsu T, Handa O, Ishikawa T, Yagi N, Kokura S, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 391 号: 1 ページ: 1122-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.12.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon Monoxide Liberated from Carbon Monoxide-Releasing Molecule Exerts an Anti-inflammatory Effect on Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T., et al.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: (掲載確定、2010.Nov.18にEpub ahead of print (on line) 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of heme oxygenase and carbon monoxide in inflammatory bowel disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T., et al.
  • 雑誌名: Redox Rep. 巻: 15 ページ: 193-201
  • 査読あり
• [学会発表] シンポジウム 5「炎症制御とガスバイオロジーの接点」一酸化炭素(Carbon monoxide: CO)による腸管炎症制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、 内藤裕二、内山和彦、吉川敏一
  • 学会等名: 32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] 一酸化炭素(Carbon monoxide : CO)による腸管炎症制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、内藤裕二、内山和彦、吉川敏一
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 京都.国際会議場
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] ベーシックサイエンス企画 シンポジウム 1「抗酸化環境応答と加齢」消化管炎症における抗酸化環境応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、内藤裕二、吉川敏一
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] メディカルバイオガスの進歩と応用.一酸化炭素による腸管炎症制御を目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久
  • 学会等名: 第11回NO学会学術集会
  • 発表場所: 町田.昭和薬科大学
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] シンポジウム 1「炎症性腸疾患の免疫病態 -Bench&Bedside Heme oxygenase-1発現制御性転写因子Bach1の抑制は腸管炎症を改善する. (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木智久、 内藤裕二、春里暁人、辻 俊史、寄木浩行、堀江隆介、内山和彦、堅田和弘、水島かつら、平井泰子、半田 修、八木信明、市川 寛、武藤哲彦、五十嵐和彦、吉川敏一
  • 学会等名: 第48回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Carbon monoxide (CO)-saturated sodium enema ameliorates trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Uchiyama K, Okuda T, Hirata I, Omatsu T, Mizushima K, Hayashi N, Handa O, Ishikawa T, Yagi N, Kokura S, Yoshiakwa T
  • 学会等名: The 6thInternational Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-06-14
• [学会発表] The role of BACH1 in Dextran Sodium Sulfate (DSS)-Induced Colitis in Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Harusato A, Yamada S, Fukumoto K, Inoue K, Horie R, Mizushima K, Omatsu T, Hirata I, Yoshida N, Uchiyama K, Uchiyama K, Ishikawa T, Handa O, Konishi H, Wakabayashi N, Yagi N, Kokura S, Ichikawa H, Muto A, Igarashi K, Yoshikawa T
  • 学会等名: The 111th Annual Meeting of the AGA Institute. Digestive Disease Week
  • 発表場所: New Orleans, USA.
  • 年月日: 2010-05-02
• [図書] Free radicals in inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Yoshikawa T
• [図書] CO and its application to Gastrointestinal disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Uchiyama K, Takagi T, Yoshikawa T
• [図書] Role of hydrogen sulfide in colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Naito Y, Hirata I, Yoshikawa T
• [図書] Gas Biology Research in Clinical Practice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Naito Y
  • 総ページ数: 148
  • 出版者: Karger, Basel
• [産業財産権] 腸炎抑制及び飲食品 (2013)
  • 発明者名: 矢嶋信浩、福家暢夫、内藤裕二、高木智久、岸 惇子、赤谷 薫
  • 権利者名: 矢嶋信浩、福家暢夫、内藤裕二、高木智久、岸 惇子、赤谷 薫
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-040048
  • 出願年月日: 2013-02-28