原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊機序の解明とその治療基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 22590739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 講師 (30279319)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 原発生胆汁性肝硬変 / 自然免疫 / モデルマウス / 原発性胆汁性肝硬変 / NK細胞 / 胆管破壊 / 肝臓浸潤単核球 / 胆管上皮細胞 / TLR3リガンド / TLR4リガンド / 単球 / IFN-a

研究概要

原発生胆汁性肝硬変(PBC)は慢性非化膿性破壊性胆管炎を病理学的特徴とする臓器特異的自己免疫疾患である。今回胆管上皮細胞破壊におけるToll様受容体(TLR)リガンドとNK細胞の役割を明らかにした。TLR3リガンド刺激で単球から産生されるIFN-aの存在下で、TLR4リガンドで刺激されたNK細胞が、自己の胆管上皮細胞を破壊する事が明らかになった。実際に肝臓由来の単球からのIFN-a産生はPBCにおいてその他の疾患対照群と比較して亢進していた。また免疫染色の結果から破壊された胆管周囲にCD56陽性のNK細胞がPBCでより多く散在している事が明らかとなった。次にマウスモデルを用いて、病初期の免疫誘導にNK細胞のような自然免疫攻撃細胞の果たす役割を明らかにした。NK細胞を除去すると抗ミトコンドリア抗体の産生や自己抗原反応性T細胞からのサイトカイン産生が抑制された。しかし門脈域の炎症は対照群と比較して大きな差は認め得なかった。これらの結果は、PBCの病因病態は多段階あり、NK細胞は免疫寛容の破綻に関与している事が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Vigorous cleaning and adequate ventilation are necessary to control an outbreak in a neonatal intensive care unit (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimono N, Hayashi J, Matsumoto H, Miyake N, Uchida Y, Shimoda S, Furusyo N, Akashi K
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 18(3) ページ: 303-7
  • NAID: 10030787099
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of natural killer (NK) and NK T cells in the loss of tolerance in murine primary biliary cirrhosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Shinji
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: Jun;168(3) ページ: 279-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of immunoglobulin G4 (IgG4)-positive cells in extrahepatic cholangiocarcinoma: molecular mechanism of IgG4 reaction in cancer tissue. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada Kenichi
  • 雑誌名: Hepatology 巻: Jul;56(1) ページ: 157-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: Oct 5;91(4) ページ: 721-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fractalkine and other chemokines in primary biliary cirrhosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Shinji
  • 雑誌名: Int J Hepatol. 巻: 102839 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic investigation of variably X chromosome inactivated genes in monozygotic female twins discordant for primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitchell MM, Lleo A, Zammataro L, Mayo MJ, Invernizzi P, Bach N, Shimoda S, Gordon S, Podda M, Gershwin ME, Selmi C, LaSalle JM
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: 6(1) ページ: 95-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3a in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren XS, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular B7-H4 suppresses bile duct epithelial cell apoptosis in human primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Guo G, Guo S, Shimoda S, Shroyer KR, Tang Y, Wu Y
  • 雑誌名: Inflammation 巻: 34(6) ページ: 688-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between Toll-like receptors and natural killer cells in the destruction of bile ducts in primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Harada K, Niiro H, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Nakanuma Y, Leung P, Ansari AA, Gershwin ME, Akashi K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 53(4) ページ: 1270-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of CD4 T cell responses following splenectomy in hepatitis C virus-related liver cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Shimoda S, Kawanaka H, Tsuneyama K, Uehara H, Akahoshi T, Kinjo N, Taketomi A, Shirabe K, Akashi K, Lleo A, Ansari AA, Gershwin ME, Maehara Y
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 165(2) ページ: 243-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine phenotypic and functional characterization of effector cluster of differentiation 8 positive T cells in human patients with primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Ambrosini YM, Zhang W, Yang GX, Ando Y, Rong G, Tsuneyama K, Sumida K, Shimoda S, Bowlus CL, Leung PS, He XS, Coppel RL, Ansari AA, Lian ZX, Gershwin ME
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54(4) ページ: 1293-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren XS, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Liver Int 巻: Feb;31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of CD4^+ T cell responses following splenectomy in hepatitis C virus-related liver cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto N, Shimoda S, Kawanaka H, Tsuneyama K, Uehara H, Akahoshi T, Kinjo N, Taketomi A, Shirabe K, Akashi K, Lleo A, Ansari AA, Gershwin ME, Maehara Y
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: Aug;165(2) ページ: 243-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic investigation of variably X chromosome inactivated genes in monozygotic female twins discordant for primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitchell MM, Lleo A, Zammataro L, Mayo MJ, Invemizzi P, Bach N, Shimoda S, Gordon S, Podda M, Gershwin ME, Selmi C, LaSalle JM
  • 雑誌名: Epigenetics 巻: Jan;6(1) ページ: 95-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren XS, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum BAFF and APRIL levels in patients with PBC (2010)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Ilyassova B, Kovzel EF, Nersesov A, Abiru S, Maeda Y, Komori A, Ito M, Yano K, Yatsuhashi H, Shimoda S, Ishibashi H, Nakamura M
  • 雑誌名: Clin Immunol.Feb 巻: 134(2) ページ: 217-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] a signpost for biliary inflammation in primary biliary cirrhosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Harada K, Niiro H, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Kikuchi K, Nakanuma Y, Mackay IR, Gershwin ME, Akashi K CX3CL1 (fractalkine)
  • 雑誌名: Hepatology. Feb 巻: 51(2) ページ: 567-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of HLA-DRB1 polymorphisms in Japanese patients with primary biliary cirrhosis (PBC) The HLA-DRB1polymorphism determines the relative risk of antinuclear antibodies for disease progression in PBC (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yasunami M, Kondo H, Horie H, Aiba Y, Komori A, Migita K, Yatsuhashi H, Ito M, Shimoda S, Ishibashi H; PBC Study Group in NHOSLJ
  • 雑誌名: Hepatol Res. May 巻: 40(5) ページ: 494-504
  • NAID: 10026392072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kyushu University Liver Disease Study Group.Pegylated interferon a-2b plus ribavirin for older patients with chronic hepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kainuma M, Furusyo N, Kajiwara E, Takahashi K, Nomura H, Tanabe Y, Satoh T, Maruyama T, Nakamuta M, Kotoh K, Azuma K, Shimono J, Shimoda S, Hayashi J
  • 雑誌名: C. World J Gastroenterol 巻: 16(35) ページ: 4400-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] CX3CL1(fractalkine) : a signpost for biliary inflammation in primary biliary cirrhosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Harada K, Niiro H, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyama K, Kikuchi K, Nakanuma Y, Mackay IR, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: Feb ; 51(2) ページ: 567-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum BAFF and APRIL levels in patients with PBC. (2010)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Ilyassova B, Kovzel EF, Nersesov A, Abiru S, Maeda Y, Komori A, Ito M, Yano K, Yatsuhashi H, Shimoda S, Ishibashi H, Nakamura M
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: Feb ; 134(2) ページ: 217-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of HLA-DRB1 polymorphisms in Japanese patients with primary biliary cirrhosis (PBC) : The HLA-DRB1 polymorphism determines the relative risk of antinuclear antibodies for disease progression in PBC. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yasunami M, Kondo H, Horie H, Aiba Y, Komori A, Migita K, Yatsuhashi H, Ito M, Shimoda S, Ishibashi H ; PBC Study Group in NHOSLJ
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: May ; 40(5) ページ: 494-504
  • NAID: 10026392072
  • 査読あり
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における病因病態の解析 (2012)
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管上皮の疾患特異的自己抗原発現条件の探索 (2012)
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変モデルマウスにおけるNK/NKT細胞の役割 (2012)
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管上皮の疾患特異的自己抗原発現の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変モデルマウスにおけるNK/NKT細胞の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における病因病態の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊に関する新規知見 (2011)
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管破壊に関する新規知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の病態解明と新規治療の可能性 (2011)
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の病態解明と新規治療の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における免疫異常の基礎とそれに基づく予後予測について (2010)
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)における免疫異常の基礎とそれに基づく予後予測について (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: JDDW 2010
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管CX3CL1発現に必要なTNFaは、主にTLR4リガンドで単球から産生される (2010)
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における胆管CX3CL1発現に必要なTNFαは、主にTLR4リガンドで単球から産生される (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第46回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における CX3CL1 産生の機序 (2010)
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるCX3CL1産生の機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 下田慎治
  • 学会等名: 第96回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2010-04-23
• [備考]
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/