気道構成細胞の表現型変化に基づいた喘息分子薬理療法

• 研究課題/領域番号: 22590846
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 久米 裕昭 近畿大学, 医学部, 准教授 (50303631)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2010年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 気道平滑筋細胞 / 肺血管内皮細胞 / 好酸球 / 気道過敏性亢進 / β_2 アドレナリン受容体 / 気管支喘息 / 低分子量G蛋白 / Rho-kinase / 細胞骨格 / リモデリング / Ca2+動態 / 過剰進展刺激 / フェノタイプ / 気道平滑筋 / 細胞遊走 / サイトカイン / サリドマイド / S1P

研究概要

スフィンゴシン1リン酸 (S1P) は喘息の炎症反応によりマスト細胞から放出さ れる。S1P を気道平滑筋に曝露すると.2 アドレナリン受容体刺激薬による弛緩作用が減弱した。肺微小血管内皮細胞にS1P を曝露すると接着分子(VCAM-1, ICAM-1)の発現が増強し、好酸球の接着率が高くなった。感作マウスに抗原刺激をすると気道周囲に好酸球の浸潤および炎症性サイトカイン が増加し、ムスカリン受容体刺激による気道抵抗が増強した。これらの現象のすべてはRho-kinase 阻 害薬で有意に抑制できた。ゆえに、気道構成細胞の表現型の変化から生じる喘息の病態(β_2 アドレナリン耐性化、好酸球性気道炎症、気道過敏性亢進など)にはRhoA/Rho-kinase 系が共通に関与しており、Rho-kinase はこの疾患の治療の標的蛋白である可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Role of sphingosine-1-phosphate in r-adrenoceptor desensitization via Ca2+ sensitization in airway smooth muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Kume H, Oguma T, Sugishita M, Shiraki A, Hasegawa Y, Honjo H, Kamiya K
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 61 ページ: 311-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Sphingosine-1-Phosphate/Gi/RhoA pathways in adherence of eosinophils to pulmonary endothelium. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sashio T, Kume H, Takeda N, Asano T, Tsuji S, Kondo M, Hasegawa Y, Shimokata K
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 61 ページ: 283-93
  • NAID: 130004477122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of leukotriene pathway polymorphisms on clinical responses to montelukast in Japanese patients with asthma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotani H, Kishi R, Mouri A, Sashio T, Shindo J, Shiraki A, Hiramatsu T, Iwata S, Taniguchi H, Nishiyama O, Iwata M, Suzuki R, Gonda H, Niwa T, Kondo M, Hasegawa Y, Kume H, Noda Y
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: 371 ページ: 112-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Sphingosine-1-Phosphate in β-adrenoceptor Desensitization via Ca²⁺ Sensitization in Airway Smooth Muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino Y
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 61 号: 2 ページ: 311-322
  • DOI: 10.2332/allergolint.11-OA-0350
  • NAID: 130004477126
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Sphingosine-1-Phosphate/G_i/RhoA Pathways in Adherence of Eosinophils to Pulmonary Endothelium (2012)
  • 著者名/発表者名: Sashio T
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 61 号: 2 ページ: 283-293
  • DOI: 10.2332/allergolint.10-OA-0299
  • NAID: 130004477122
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Sphingosine-1-Phosphate in β-adrenoceptor Desensitization via Ca2+ Sensitization in Airway Smooth Muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Makino Y
  • 雑誌名: Allergol Int
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Sphingosine-1-Phosphate/G(i)/RhoA Pathways in Adherence of Eosinophils to Pulmonary Endothelium (2012)
  • 著者名/発表者名: Sashio T
  • 雑誌名: Allergol Int
  • 査読あり
• [雑誌論文] COPD 治療におけるβ_2 刺激薬の特性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 雑誌名: 吸入療法 巻: 3 ページ: 30-40
• [雑誌論文] インダカテロール(新規超長時間作用性β_2 刺激薬)の薬理学的特性とそれに基づく臨床的有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭, 忌部周, 塚本啓造, 沖本奈美, 深 井有美, 山藤啓史, 牧野靖, 西山理, 岩永 賢司, 東本有司, 中島宏和, 東田有智
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 18 ページ: 1858-1868
  • 査読あり
• [雑誌論文] インダカテロール(新規超長時間作用性β_2刺激薬)の薬理学的特性とそれに基づく臨床的有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 18 ページ: 1-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide attenuates airway hyperresponsiveness and eosinophilic inflammation in a murine model of allergic asthma (2010)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Kume H, Taki F, Ito S, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 33 ページ: 1028-32
  • NAID: 130000247974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actin cytoskeleton regulates stretch-activated Ca2+ influx in human pulmonary microvascular endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Suki B, Kume H, Numaguchi Y, Ishii M, Iwaki M, Kondo M, Naruse K, Hasegawa Y, Sokabe M
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 43 ページ: 26-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患に潜伏する好酸球性気道 炎症に対する制御と吸入ステロイド薬/長時間 作用性 β_2 刺激薬配合剤の有用性―あらたな 臨床病型の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、辻 清太、塚本啓造、忌部 周、山 藤啓史、綿谷奈々瀬、宮嶋宏之、西川裕作、 中島宏和、東田有智
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 17 ページ: 2056-2065
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患の肺機能改善における短時間作用性 β_2 刺激薬の有効性―固有活性に基づいた効果の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、白木 晶、綿谷奈々瀬、西川裕作、川内映理、佐藤隆司、東本有司、宮良高維、中島宏和、東田有智
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 17 ページ: 1230-1238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide attenuates airway hyperresponsiveness and eosinophilic inflammation in a murine model of allergic asthma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Asano T, et al.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 33 ページ: 1028-1032
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患の肺機能改善における短時間作用性β_2刺激薬の有効性-固有活性に基づいた効果の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭, 他
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 17 ページ: 1230-1238
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性閉塞性肺疾患に潜伏する好酸球性気道炎症に対する制御と吸入ステロイド薬/長時間作用性β_2刺激薬配合剤の有用性-あらたな臨床病型の可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭, 他
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 17 ページ: 2056-2065
  • 査読あり
• [学会発表] 気道炎症からみた喘息とCOPD の接点喘息とCOPD の接点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪市(シンポジウム)
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] Synergistic effects of glycopyronium bromide and indacaterol on muscarinic agonist-induced contraction in airway smooth muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Imbe S, Iwanaga T, Tohda Y
  • 学会等名: ERS Annual Congress-Vienna 2012
  • 発表場所: Austria(Poster Discussion)
  • 年月日: 2012-09-05
• [学会発表] あらたな喘息分子薬理療法の可能性-標的分子としてのRhoA/Rho-kinase 系 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第32回六甲カンファレンス
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-07-29
• [学会発表] Inhibitory effects of Indacaterol on muscarinic activation- and oxidative stress-induced contraction in airway smooth muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Imbe S, Nishiyama O, Sano H, Yamagata T, Iwanaga T, Higashimoto Y, Nakajima H, Tohda Y
  • 学会等名: ATS 2012 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, California, U.S.A(Poster Discussion Session)
  • 年月日: 2012-05-20
• [学会発表] Future Risk の予防に求められる LABAの必要性とその特性 Next stage of asthma treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 大阪市(ランチプログラム)
  • 年月日: 2012-05-13
• [学会発表] 好酸球性気道炎症に基づく吸入ステロイド薬の有効性 COPD と喘息:治療の接点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 大阪市(シンポジウム)
  • 年月日: 2012-05-13
• [学会発表] Indacaterol(超長時間作用性β_2 アドレナリン受容体刺激薬)の特徴とそれに基づく臨床的有用性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、忌部 周、塚本敬造、深井有美、 牧野 靖、佐藤隆司、西山 理、佐野博幸、 岩永賢司、東田有智
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-04-22
• [学会発表] 慢性閉塞性肺疾患の新たな表現型-好酸球性気道炎症と気道過敏性からみた病型分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、沖本奈美、深井有美、忌部 周、宮嶋宏之、西山 理、岩永賢司、東本有司、に鹿島宏和、東田有智
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] Synergistic effects of glycopyronium bromide and indacaterol on muscarinic agonist-induced contraction in airway smooth muscle. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume H
  • 学会等名: ERS Annual Congress-Vienna 2012
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] Inhibitory effects of Indacaterol on muscarinic activation- and oxidative stress-induced contraction in airway smooth muscle. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kume H
  • 学会等名: ATS 2012 International Conference
  • 発表場所: San Francisco, California, U.S.A.
• [学会発表] 気道炎症からみた喘息とCOPDの接点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] Future Risk の予防に求められる LABA の必要性とその特性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] 好酸球性気道炎症に基づく吸入ステロイド薬の有効性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第24回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] Indacaterol(超長時間作用性β_2 アドレナリン受容体刺激薬)の薬理学的特性について (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、塚本敬造、忌部 周、牧野 靖、岩永賢司、中島宏和、東田有智
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] A novel classification and rational use ofβ_2-sdrenerigic agonists based on their intrinsic efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Sugishita M, Maino Y, Tohda y
  • 学会等名: ATS 2011 International Conference
  • 発表場所: Denver, Colorado, U.S.A.
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Novel classification and rational use of β_2-adrenergic receptor agonists based on their intrinsic efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kume H
  • 学会等名: 2011 ATS International Conference
  • 発表場所: 米国コロラド州デンバー市
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] 喘息と末梢気道閉塞呼吸機能検査の未来への第一歩:末梢気道閉塞を問い直す (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、岩永賢司、東田有智
  • 学会等名: 第51回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京(シンポジウム)
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] 吸入ステロイド薬に対する反応 高齢者喘息とCOPD の類似点・相違点 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学実大会高齢者喘息とCOPD の類似点・相違点
  • 発表場所: 東京(ワークショップ)
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] 吸入ステロイド薬に対する反応-高齢者喘息とCOPDの類似点・相違点 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] 高齢者喘息 喘息を取り巻く最近の話題 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学実大会
  • 発表場所: 東京(イブニングシンポシウム)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 高齢者喘息-喘息を取り巻く最近の話題 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 高齢者喘息の問題点～患者に適した治療を求めて～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第50回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都市(ランチチョンセミナー)
  • 年月日: 2010-04-25
• [学会発表] COPD 治療の向上に求められるβ_2 刺激薬の薬理学的特性 COPD の治療戦略―アシストユースの有用性― (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 学会等名: 第50回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都市(イブニングシンポジウム)
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] COPD治療の向上に求められるβ_2刺激薬の薬理学的特性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 学会等名: 第50回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] 気管支喘息の病態におけるエンドセリン-1 の役割ーあらたな炎症マーカーとしての可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、辻 清太、牧野 靖、西山 理、東田有智
  • 学会等名: 第50回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2010-04-23
• [図書] 喘息治療薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 出版者: カラー版内科学、門脇 孝、永井良三編 西村書店
• [図書] カラー版内科学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭
  • 総ページ数: 2004
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 気管支拡張薬、総合アレルギー学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 出版者: 福田 健編 南山堂
• [図書] β_2 刺激薬 アレルギー疾患イラストレイテッド (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、牧野 靖、東田有智
  • 出版者: 永倉俊和、福田 寛、足立 満編 メディカルレビュー社
• [図書] β_2刺激薬、"アレルギー疾患イラストレイテッド"、永倉俊和、他、編 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭, 他
  • 総ページ数: 301
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 気管支拡張薬、"総合アレルギー学"福田健編 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久米裕昭、東田有智
  • 総ページ数: 748
  • 出版者: 南山堂