ポドサイトのノッチシグナル修飾による糸球体硬化の治療

• 研究課題/領域番号: 22590877
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 長田 道夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10192238)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ポドサイト / FSGS / ノッチシグナル / ノッチ / 壁側上皮細胞 / Notchシグナル / 糸球体硬化 / γ-secretase

研究概要

進行性腎症である巣状糸球体硬化症(FSGS)の病因を調べるために、ポドサイトを特異的に障害するマウスモデルを用い、ノッチシグナルの関与について検討した。その結果、ポドサイト特異的障害により、虚脱型FSGSが発症し、進行性のポドサイトの減少と、ボウマン嚢の増殖が起こった。ノッチシグナル系の発現は、ボウマン嚢上皮に強く認められ、これにそのリガンドの発現も認められたことから、ノッチシグナル系の発現はボウマン嚢上皮細胞の増殖と遊走を促し、FSGS病変形成に関与する可能性が考えられた。そこで、培養ボウマン嚢上皮細胞を用いてTGF-beta によりノッチ発現を誘導すると、細胞が移動することをtransmembrane migration assay, wound healing assayにて確認した。また、ノッチ阻害薬を添加したところ、ボウマン嚢上皮細胞の遊走は抑制されたが、増殖は抑制されなかった。そこで本FSGSモデルマウスにノッチ阻害薬を投与したところ、ボウマン嚢上皮細胞病変は抑制されたものの、タンパク尿の増加、組織障害の増悪などが認められたことから、ポドサイト障害によるボウマン嚢上皮細胞遊走は、糸球体の創傷治癒機序としてノッチ依存性に起こり、その結果としてFSGS病変が形成されると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant Notch1-dependent effects on glomerular parietal epithelial cells promotes collapsing focal segmental glomerulosclerosis with progressive podocyte loss (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Kobayashi N, Nakayama M, Takashima Y, Uesugi N, Pastan D, Pippin J, Shankland S, Matsusaka Nagata M.
  • 雑誌名: Kidney Int
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Notch1-dependent effects on glomerular parietal epithelial cells promotes collapsing focal segmental glomerulosclerosis with progressive podocyte loss. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueno T
  • 雑誌名: Kindney Int 巻: 83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remission of proteinuria in renal amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Takeda Y, Nagata M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 27(2) ページ: 633-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histological heterogeneity of glomerular segmental lesions in focal segmental glomerulo sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Taneda S, Yumura W Nitta K, Oda H, Nagata M
  • 雑誌名: Nephrol 巻: 44(1) ページ: 183-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic tubulointerstitial nephritis in IgG4-related disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Kanetsuna Y, Honda K, Kawano M, Yamanaka N, Nagata M
  • 雑誌名: Human Pathol 巻: 43(4) ページ: 536-549
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal segmental glomerulosclerosis in patients with complete deletion of one WT1 allele. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Someya T, Ito S, Nozu K, Nakanishi K, Matsuoka K, Ohashi H, Nagata M, Kamei K, Sasaki S
  • 雑誌名: Pediatrics 巻: 129(6)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Henoch-Schonlein purpura nephritis in a patient with IgG4-related disease: A possible association (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yamada K, Mizushima I, Aizu M, Fujii H, Mizutomi K, Matsumura M, Hayashi K, Yamagish M, Umehara H, Yamaguchi Y, Nagata M, Kawano M
  • 雑誌名: Clin Nephrol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal segmental glomerulosclerosis as a complication of hepatitis B virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Morito N, Usui J, Hagiwara M, Hiwatashi A, Fukuda K, Nanmoku T, Toda T, Matsui N, Nagata M, Yamagata K.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 26(1) ページ: 371-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrantly glycosylated IgA1 as a factor in the pathogenesis of IgA nephropathy. Clin Dev Immunol. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Seki G, Someya T, Nagata M, Fujita T.
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol 巻: 2011 ページ: 470803-470803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolution of Henoch-Schonlein purpura nephritis after acquired IgA deficiency (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Seki G, Ishizawa K, Hirahashi J, Miura K, Sekine T, Someya T, Hataya H, Nagata M, Fujita T
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25(11) ページ: 2355-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of collapsing focal segmental glomerulosclerosis with a combination of rituximab, steroids and ciclosporin (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaito H, Kamei K, Kikuchi E, Ogura M, Matsuoka K, Nagata M, Iijima K, Ito S
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 巻: 25(5) ページ: 957-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic stretch induces proliferation and TGF-beta1-mediated apoptosis via p38 and ERK in ureteric bud cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita H, Hida M, Kanemoto K, Fukuda K, Nagata M, Awazu M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 299(3)
  • 査読あり
• [学会発表] Notch signal induced parietal cells hyperplasia in collapsing FSGS with progressive podocyte loss. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueno T
  • 学会等名: アメリカ腎臓学会
  • 発表場所: フィラデルフィア
• [学会発表] シンポジウム、腎糸球体のリモデリングと分節性硬化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長田道夫
  • 学会等名: 第57回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] A Novel Case of Nephrotic Syndrome Caused by Immune-Mediated SevereLCAT Deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Takahashi, Keiju Hiromura, Mayuko Tsukida, Yuko Ohishi, Hiroko Hamatani, Noriyuki Sakurai, Toru Sakairi, Hidekazu Ikeuchi, Akito Maeshima,Takashi Kuroiwa, Michio Nagata, Yoshihisa Nojima
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney week
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Podocyte Injury Specific Microangiopathy in Collapsing FSGS; the Role of PAI-1 and the Beneficial Effect of Its Inhibitor TM5484. (2011)
  • 著者名/発表者名: Namiko Kobayashi, Toshiharu Ueno, Toshio Miyata, Taiji Matsusaka, Michio Nagata
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney week
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Novel Roles of Notch Signal in the Pathogenesis of Collapsing FSGS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Ueno, Namiko Kobayashi, Takamoto Ohse, Taiji Matsusaka, Jeffrey W. Pippin, Stuart J. Shankland, Michio Nagata
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney week 2011.
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Novel role of Notch signal in the pathogenesis of collapsing FSGS (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野智敏
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: フィラデルフィア(USA)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Collapsing glomerulopathyにおけるNotchシグナルの発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野智敏
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] シンポジウムPodocytology and FSGS (2011)
  • 著者名/発表者名: Michio Nagata:
  • 学会等名: 第46回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-06-13
• [学会発表] Downregulation of mTOR signaling pathway by maternal nutrient restriction in rat metanephros (2011)
  • 著者名/発表者名: Mariko Hida, Michio Nagata, Midori Awazul:
  • 学会等名: 第46回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-06-13
• [学会発表] Two patients of atypical infantile nephritic syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Fukuyama, Tomoo Kise, Hiroshi Yoshimura, Michio Nagata, Kunihiko Aya
  • 学会等名: 第46回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-06-13
• [学会発表] FSGSにおけるポドサイト障害と糸球体応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長田道夫
  • 学会等名: 第6回弥彦ポドサイトセミナー
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2011-03-05