RAGEをターゲットとした糖尿病性腎症・RPGNの新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22590904
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 深水 圭 久留米大学, 医学部, 准教授 (80309781)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: diabetic nephropathy / RPGN / glycation / RAGE / AGEs / aptamer / 糖尿病性腎症 / アプタマー / Diabetic Nephropathy

研究概要

今回我々はAGEsと特異的に結合し、その生理学的活性を抑制するAGEs-aptamerを開発し糖尿病性腎症、RPGNにおける腎保護効果について検討した。AGEs-aptamerはAGEsとRAGEの結合を阻害し、DM由来AGEs蓄積は、AGEs-aptamer投与により抑制された。AGEs-aptamer投与は、UAE、メサンギウム基質の増加、糸球体肥大、尿中8-OHdG、MCP-1、CTGF、Type-IVcollagen、RAGE発現増加を改善した。現在affinityが強いAGEs-aptamer、RAGE-aptamerを開発しており、糖尿病性腎症患者に対する臨床応用を想定した研究を行っていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Telmisartan inhibits AGE-induced podocyte damage and detachment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami K,Yamagishi S, Kaifu K, Matsui T, Kaida Y, Ueda S, Takeuchi M, Asanuma K, Okuda S.
  • 雑誌名: Microvasc Res.
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA aptamer raised against AGEs blocks the progression of experimental diabetic nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaida Y, Fukami K, Matsui T, Higashimoto Y, Nishino Y, Obara N, Nakayama Y, Ando R, Toyonaga M, Ueda S, Takeuchi M, Inoue, H, Okuda S, Yamagishi
  • 雑誌名: Diabetes(S. Kaida Y and Fukami K contributed equally to this study)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for a positive association between serum carnitine and free testosterone levels in uremic men with hemodialysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Fukami K, Yamagishi S, Kaida Y, Adachi T, Ando R, Manabe R, Otsuka A, Sugi K, Ueda S and Okuda S.
  • 雑誌名: Rejevenation Res.
  • 査読あり
• [雑誌論文] AGEs-RAGE system in cardiovasculardisease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: Cur Pharm Des
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Switching from Calcium Carbonate to Lanthanum Carbonate on Bone Mineral Metabolism in Hemodialysis Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Manabe R, Fukami K, Ando R, Sakai K, Kusumoto T, Hazama H, Adachi T, Kaida K, Nakayama N, Ueda S, Kohno K, Wada Y, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: Ther Apher Dial. 17Suppl 巻: 1 ページ: 35-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] First reported case of collagenofibrotic glomerulopathy with a full-house pattern of immune deposits. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukami K, Yamagishi S, Minezaki TNishi S, Hisano S, Okuda S.
  • 雑誌名: Clin Nephrol.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Inhibits Asymmetric Dimethylarginine Generation in the Kidney of Streptozotocin-Induced Diabetic Rats by Blocking Advanced Glycation End Product-Induced Protein Arginine Methyltranferase-1 Expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ojima A, Ishibashi Y, Matsui T, Maeda S, Nishino Y, Takeuchi M, Fukami K, Yamagishi SI. Am J Pathol.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 182(1) ページ: 132-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum asymmetric dimethylarginine levels are independently associated with procollagen III N-terminal peptide in non-alcoholic fatty liver disease patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hyogo H, Yamagishi S, Maeda S, Fukami K, Ueda S, Okuda S, Nakahara T, Kimura Y, Ishitobi T, Kazuki C.
  • 雑誌名: Clin Exp Med.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PEDF inhibits AGE-induced podocyte apoptosis via PPAR-gamma activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Y, Matsui T, Ohta K, Tanoue R, Takeuchi M, Asanuma K, Fukami K, Okuda S, Nakamura K, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Microvasc Res 巻: (85) ページ: 54-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimentaldiabetic nephropathy is accelerated in matrix metalloproteinase-2 knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Y, Fukami K, Yamagishi S, Kaida Y, Nakayama Y, Obara N, Iwatani R, Ando R, Koike K, Matsui M, Nishino Y, Ueda S, Cooper ME, and Okuda S.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 28(1) ページ: 55-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Switching from Calcium Carbonate to Lanthanum Carbonate on Bone Mineral Metabolism in Hemodialysis Patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Manabe S
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 17Suppl 号: S1 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonist inhibits asymmetric dimethylarginine generation in the kidney of streptozotocin-induced diabetic rats by blocking advanced glycation end product-induced protein arginine methyltranferase-1 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayako Ojima
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 182 号: 1 ページ: 132-141
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental diabetic nephropathy is accelerated in matrix metalloproteinase-2 knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamiya Y
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 28 号: 1 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1093/ndt/gfs387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum carnitine is independently correlated with increased tissue accumulation levels of advanced glycation end products in hemodialysis patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Fukami K, Yamagishi S, Kaida Y, Ando R, Sakai K, Adachi H
  • 雑誌名: Otsuka A, Ueda S, Sugi Kand Okuda S. Nephrology 巻: 17(8) ページ: 689-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteinuria elevates asymmetric dimethylarginine levels via protein arginine methyltransferase-1 overexpression in a rat model of nephrotic syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaida Y, Ueda S, Yamagishi S, Nakayama Y, Ando R, Iwatani R, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Life sciences 巻: 24(91) ページ: 301-305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of advanced glycation end products (AGEs) oxidative stress in vascular complications in diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi SI, Maeda S, Matsui T, Ueda S, Fukami K, Okuda S.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1820(5) ページ: 663-671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum carnitine is independently correlated with increased tissue accumulation levels of advanced glycation end products in hemodialysis patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi T
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 17 号: 8 ページ: 689-694
  • DOI: 10.1111/j.1440-1797.2012.01642.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteinuria elevates asymmetric dimethylarginine levels via protein arginine methyltransferase-1 overexpression in a rat model of nephrotic syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaida Y, Okuda S, et al.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 91 号: 9-10 ページ: 301-305
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2012.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of advanced glycation end products (AGEs) and oxidative stress in vascular complications in diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi SI, Maeda S, Matsui T, Ueda S, Fukami K, Okuda S
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1820 号: 5 ページ: 663-671
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new vasculitis activity score for predicting deathin myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Fukami K, Yonemoto K, Iwatani R, Obara N, Ueda K,Toyonaga M, Ueda S, Ohara A, Takeda K, Yamagishi S, Okuda S.
  • 雑誌名: Am J Nephrol. 巻: 35(1) ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial cardiometabolic actions of telmisartan plus amlodipine therapy in elderly patients with poorly controlled hypertension. (2011)
  • 著者名/発表者名: Bekki H, Yamamoto K, Sone M, Homma T, Nakata M, Nohara M, Fukami K, Okuda S, Yamagishi S. C
  • 雑誌名: lin Cardiol. 巻: 34(4) ページ: 261-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue level of advanced glycation end products (AGEs) is an independent determinant of high sensitive C-reactive protein levels in hemodialysis patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Makio Nagano, Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Kazuko Sakai, Yusuke Kaida, Takafumi Matsumoto, Takuma Hazama, Masahiro Tanaka,1 Seiji Ueda, and Seiya Okuda.
  • 雑誌名: Nephrology. 巻: 16(3) ページ: 299-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor (PEDF) inhibits proximal tubular cell injury in early diabetic nephropathy by suppressing advanced glycation end products (AGEs)-receptor (RAGE) axis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Matsui T, Takeuchi M, Yoshida Y, Yamakawa R, Fukami K, Yamagishi SI.
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: 63(3) ページ: 241-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new vasculitis activity score for predicting death in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Fukami K, Yonemoto K, Iwatani R, Obara N, Ueda K, Toyonaga M, Ueda S, Ohara A, Takeda K, Yamagishi S, Okuda S
  • 雑誌名: Am J Nephrol 巻: 35 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1159/000334357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial cardiometabolic actions of telmisartan plus amlodipine therapy in elderly patients with poorly controlled hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Bekki H, Yamamoto K, Sone M, Homma T, Nakata M, Nohara M, Fukami K, Okuda S, Yamagishi S
  • 雑誌名: Clin Cardiol 巻: 34 号: 4 ページ: 261-265
  • DOI: 10.1002/clc.20855
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue level of advanced glycation end products (AGEs) is an independent determinant of high sensitive C-reactive protein levels in hemodialysis patients. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, Fukami K
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 16 ページ: 299-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of enzyme-linked immunosorbent assay system for PEDF and its clinical utility (2010)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi
  • 雑誌名: Curr Mol Med 巻: 10 ページ: 317-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial Foxp3-positive T cells may predict renal survival in patients with myeroperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)-associated glomemlonephritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Junko Yoshimura, Kei Fukami
  • 雑誌名: Clin Exp Phannacol Physiol 巻: 37 ページ: 879-883
  • 査読あり
• [学会発表] DNA aptamer raised against AGEs improves diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta miceKei Fukami (2013)
  • 著者名/発表者名: Sho-ichi Yamagishi, Yusuke Kaida, Yuichiro Higashimoto, Masayoshi Takeuchi, Hiroyoshi Inoue, Seiya Okuda.
  • 学会等名: 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] DNA aptamer raised against AGEs improves diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] DNA aptamer raised against AGEs improves diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta miceNana Obara (2012)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Yusuke Kaida, Yuichiro Higashimoto, Masayoshi Takeuchi, Seiji Ueda, Hiroyoshi Inoue, Seiya Okuda.
  • 学会等名: 2012 International Symposium on the Maillard Reaction | IMARS.
  • 発表場所: Nancy, France
• [学会発表] DNA aptamer raised against AGEs improves diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Obara N
  • 学会等名: International Maillard Reaction Society
  • 発表場所: France
• [学会発表] DNA aptamers raised against AGEs improve diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kaida, Kei Fukami
  • 学会等名: アメリカ腎臓病学会
  • 発表場所: アメリカ・フィラデルフィア
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] AGEs-DNAアプタマーは糖尿病腎症の糸球体硬化を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 甲斐田裕介、深水圭
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] DNA aptamers raised against AGEs improve diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi
  • 学会等名: 国際腎臓病学会
  • 発表場所: カナダ・バンクーバー
  • 年月日: 2011-04-10
• [学会発表] DNA aptamers raised against AGEs improve diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kaida , Kei Fukami, Sho-ichiYamagishi, Yuichiro Higashimoto, Nana Obara, Ryotaro Ando, Yosuke Nakayama, Masayoshi Takeuchi, Takanori Matsui, Seiji Ueda, Hiroyoshi Inoue, Seiya Okuda.
  • 学会等名: American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania
• [学会発表] AGEs-DNAアプタマーは糖尿病腎症の糸球体硬化を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 甲斐田裕介、深水圭、上田誠二、山岸昌一、奥田誠也
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] DNA aptamers raised against AGEs improve diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta miceDNA aptamers raised against AGEs improve diabetic nephropathy in KK/Ay-Ta miceKei Fukami, Sho-ichi Yamagishi, Yuichiro Higashimoto (2011)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kaida, Ryuji Iwatani, Ryotaro Ando, Yosuke Nakayama, Masayoshi Takeuchi, Takanori Matsui, Seiji Ueda, Hiroyoshi Inoue, Seiya Okuda.
  • 学会等名: International Society of Nephrology.
  • 発表場所: Vancouver, Canada.
• [図書] アログリプチンからリナグリプチンへの切り替え例での臨床的有用性についてー血液透析患者における検討― (2013)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Ther. Res.
• [図書] Visual糖尿病臨床のすべて 糖尿病性腎症のすべて;腎症の治療・管理・対策とそのエビデンス深水 (2012)
  • 著者名/発表者名: 圭、奥田誠也
  • 出版者: 中山書店
• [図書] AGEs と老化 Chapter 1 AGEs 化反応の基礎AGEs 受容体 深水 圭 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥田誠也
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 腎と透析 糖尿病性腎症への挑戦AGE の腎症進展における役割と治療法開発 への期待 深水 圭 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥田誠也
• [図書] Nutritional and Therapeutic Interventions for Diabetes and Metabolic Syndrome Chapter 12 P An Overview of Diabetic NephropathyKei Fukami (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho-ichi Yamagishi
• [図書] 糖尿病性腎症のすべて；腎症の治療・管理・対策とそのエビデンス (2012)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Visual糖尿病臨床のすべて 中山書店
• [図書] Chapter 1 AGEs化反応の基礎、AGEｓ受容体 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: メディカルレビュー
• [図書] AGEの腎症進展における役割と治療法開発への期待 (2012)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 腎と透析
• [図書] An Overview of Diabetic Nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: 深水 圭
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Nutritional and Therapeutic Interventions for Diabetes and Metabolic Syndrome
• [図書] An Overview of Diabetic Nephropathy Nutritional and Therapeutic Interventions for Diabetes and Metabolic Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Kei Fukami, Sho-ichi Yamagishi
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: ACADEMIC PRESS
• [図書] 日本臨床腎臓症候群(下巻) 糖尿病にみられる急性腎不全 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥田誠也
  • 出版者: 深水圭
• [図書] 糖尿病と酸化ストレス(メディカルレビュー)P 糖尿病患者の酸化ストレスマーカー・AGE/PEDF (2011)
  • 著者名/発表者名: 山岸昌一、奥田誠也
  • 出版者: 深水圭
• [図書] テルミサルタンのすぐれた降圧効果と高い忍容性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山岸昌一、戸次久敏、山本喜一郎、曽根正好、中田真詩、野原正敏、深水圭、奥田誠也血圧第18巻、第7号
• [図書] 留米医学会雑誌 終末糖化産物からみた慢性腎臓病(CKD)の病態解明と治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深水圭久
• [図書] 日本臨床腎臓症候群(下巻)糖尿病にみられる急性腎不全 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深水圭、奥田誠也
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 糖尿病患者の酸化ストレスマーカー・AGE/PEDF糖尿病と酸化ストレス (2011)
  • 著者名/発表者名: 深水圭、山岸昌一、奥田誠也
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー
• [産業財産権] AGE特異的アプタマーの腎疾患治療用途 (2013)
  • 発明者名: 深水 圭
  • 権利者名: 深水 圭
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-03-21
• [産業財産権] AGE特異的アプタマーの腎疾患治療用途 (2011)
  • 発明者名: 深水圭
  • 権利者名: 深水圭、山岸昌一、井上浩義、奥田誠也
  • 出願年月日: 2011-11-24
  • 外国