常染色体劣性遺伝性家族性筋萎縮性側索硬化症の新規遺伝子同定

• 研究課題/領域番号: 22590923
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00372392)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / 遺伝子 / ゲノム / 筋萎縮性側索硬化症 / 連鎖解析 / エクソーム解析 / ゲノム解析 / ALS / 変異解析

研究概要

本研究の目的は,常染色体劣性遺伝性の家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)の3家系における,原因遺伝子の同定である.そのために,ホモ接合性マッピングによる連鎖解析を行い,同定された候補領域に存在する全遺伝子のスクリーニングを行った.候補領域に存在する40遺伝子の全エクソンについて,特異的プライマーを設計し,コピー数変異,遺伝子再構成などの検出のため,オリゴヌクレオチドプローブを用いたアレイCGHを作成した.これらの遺伝子の全エクソン配列解析及びコピー数解析を行ったが,明らかな変異を認めなかった.そこで,本研究に用いた3家系のうち,連鎖解析による候補領域の最も狭い(約470Mb)一家系について,エクソーム解析と全ゲノム解析を行った.その結果,dbSNP,NHLBI-ESP,1000genomesなどの公開データベースに登録されていない,ホモ接合性の新規非同義性一塩基置換を候補領域において一つのみ認め,原因遺伝子変異候補と考えられた.この塩基置換は家系内で共分離しており,日本人正常対照461名にも認めなかった.しかしながら,既知の原因遺伝子変異を認めないFALS家系20家系におけるスクリーニングを行ったが,明らかな変異は認められなかった.同定された変異がPathogenicmutationであるかどうかについて確定するためには,より多くのFALSにおける解析が必須であると考えられた.

研究成果

• [雑誌論文] Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia : a cross sectional study (2012)
  • 著者名/発表者名: Majounie E, Ishiura H, et al
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 11 号: 4 ページ: 323-330
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(12)70043-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurovascular changes in prolonged migraine aura in FHM with a novel ATP1A2 gene mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, T., et al.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 83 号: 2 ページ: 205-12
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-300843
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive mutational analysis of LRRK2 reveals variants supporting association with autosomal dominant Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki N
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(9) 号: 9 ページ: 671-5
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating Japanese patients with the Marfan syndrome using high-through put microarray-based mutational analysis of fibrillin-1 gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa N, Imai Y, Takahashi Y, Nawata K, Hara K, et al.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 108 号: 12 ページ: 1801-7
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adult-onset leukoencephalopathies with vanishing white matter with novel missense mutations in EIF2B2, EIF2B3, and EIF2B5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa T, Ishiura H, et al
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 12 号: 3 ページ: 259-261
  • DOI: 10.1007/s10048-011-0284-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posterior column ataxia with retinitis pigmentosa in a Japanese family with a novel mutation in FLVCR1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, et al
  • 雑誌名: Neurogenetics 巻: 12 号: 2 ページ: 117-121
  • DOI: 10.1007/s10048-010-0271-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iida A
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 号: 18 ページ: 3684-3692
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr268
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutation database for amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M.Takahashi, Y., et.al.
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 31 ページ: 1003-1010
  • 査読あり
• [学会発表] Exome analysis for early-onset amyotrophic lateral sclerosis with autosomal recessive mode of inheritance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takahashi, Koichiro Higasa, Satoshi Takagi, Tadashi Kurita, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Yoko Fukuda, Jun Yoshimura, Taro L. Saito, Shinichi Morishita, Jun Goto and Shoji Tsuji.
  • 学会等名: The 62nd American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Exome analysis for early-onset amyotrophic lateral sclerosis with autosomal recessive mode of inheritance. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takahashi, Koichiro Higasa, Satoshi Takagi, Tadashi Kurita, Hiroyuki Ishiura, Jun Mitsui, Yoko Fukuda, Jun Yoshimura, Taro L. Saito, Shinichi Morishita, Jun Goto and Shoji Tsuji
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 62nd Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, Ca., USA.
• [学会発表] Kesequencing-based case control study of SQSTM1 for sporadic amyotrophic lateral sclerosis based on common disease-multiple rare variant hypothesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takahashi, Jun Goto, Shoji Tsuji
  • 学会等名: ASHG/ICHG 2011 Meeting
  • 発表場所: Palais des Congres, Montreal Canada
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Search for genetic risk factors and phenotypic modifiers for sporadic ALS based on extensive resequencing of causative genes for familial ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takahashi, Jun Goto, Shoji Tsuji
  • 学会等名: American Academy of Neurology 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: Hawaii Convention Center in Honolulu, Hawaii USA
  • 年月日: 2011-04-13
• [学会発表] A case-control study focusing on rare variants obtained by comprehensive resequencing of the causative genes for familial amyotrophic lateral sclerosis(ALS)to identify disease-relevant alleles for sporadic ALS (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Takahashi, J.Goto, A.Toyoda, A.Fujiyama, S.Tsuji
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 60^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2010-11-05