神経変性症における脳内鉄サイクルの制御・調節障害のメタロミクス研究

• 研究課題/領域番号: 22590926
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 宮嶋 裕明 浜松医科大学, 医学部, 教授 (90221613)
• 研究分担者: 河野 智 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (40397386)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 神経難病 / 鉄代謝 / 遺伝子発現 / 鉄 / 神経変性症 / 無セルロプラスミン血症 / フェロポルチン / アルツハイマー病 / βアミロイド前駆体蛋白質 / トランスフェリン / ミトコンドリア / 脂質代謝 / 脳内鉄蓄積症 / セラミド / ライソゾーム / セルロプラスミン / ヘプシジン / 肝細胞 / アストロサイト / 封入体

研究概要

我々が 1987 年に発見した無セルロプラスミン血症の病態解析を進めることにより、セルロプラスミンの脳内での機能が明らかになった。セルロプラスミンは、主にアストロサイトで発現し、
(1)細胞からの鉄の動員(細胞内から細胞外への排出)に関与する、
(2)鉄酸化活性を有し2 価鉄を 3 価鉄にする
(3)直接トランスフェリンに結合しない、
(4)細胞膜の鉄トランスポーターであるフェロポルチンを安定化する、
(5) GPI 結合型セルロプラスミンとして細胞外膜に結合して存在し、フェロポルチンを介して輸送された 2 価鉄を 3 価鉄に酸化してトランスフェリンに結合させる。脳内には血中の鉄イオンが血管上皮のフェロポルチンを介して細胞間隙に2 価鉄として取り込まれ、あるいはアストロサイト内の鉄がフェロポルチンを介して 2 価鉄として動員され、GPI 結合型セルロプラスミンによって酸化されて 3 価鉄になりトランスフェリンに取り込まれ、神経細胞に運ばれる。神経細胞からフェロポルチンを介して細胞外へ動員された鉄はβアミロイド前駆体蛋白質によって酸化され、再びトランスフェリンに結合してアストロサイトへ運ばれる。脳内の 1 日鉄必要量は血中から取り込む量では足りず、半閉鎖的な脳内鉄サイクルを形成することで鉄を再利用している。今回はこのような脳内の鉄再利用メカニズムの一端を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Aceruloplasminemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kono S
  • 雑誌名: Curr Drug Target 巻: 13 ページ: 1190-1199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological study of Japanese patients with genetic iron overload syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori A, Miyajima H, Tomosugi N, Tatsumi Y, Hayashi H, Wakusawa S
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62 ページ: 612-618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined FDG and raclopride PET study in a case of ALS with the R521C FUS gene mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Ouchi Y, Terada T, Suzuki M, Yagi S, Miyajima H.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 259 ページ: 367-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subacute progressive ophthalmoplegia associated with dermatomyositis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Bunai T, Terada T, Shimoyama K, Konishi T, Shirakawa K, MiyajimaH
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 259 ページ: 1982-1984
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳内の鉄動態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44 ページ: 5-7
• [雑誌論文] Benign hereditary chorea: dopaminergic brain imaging in patients with a novel intronic NKX2.1 gene mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Konishi T
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 ページ: 207-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontal lobe-mediated behavioral changes in amyotrophic lateral sclerosis: Are they independent of physical disabilities? (2011)
  • 著者名/発表者名: Terada T, Obi T, Yoshizumi M, Murai T, Miyajima H, Mizoguchi K
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 309 ページ: 136-140
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Epstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disorder with CNS involvement: pathological findings at both biopsy and autopsy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kosugi I, Terada T, Shirakawa K, Suzuki H, Kono S, Miyajima H
  • 雑誌名: Neuropathol 巻: 31 ページ: 440-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frontal lobe-medialed behavioral changes in amyotrophic lateral sclerosis : Are they independent of physical disabilities? (2011)
  • 著者名/発表者名: Terada T, et al
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 32 ページ: 1087-1092
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Epstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disorder with CNS involvement : pathological findings at both biopsy and autopsy (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, et al
  • 雑誌名: Neuropathol 巻: 31 ページ: 440-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological effects of mutant ceruloplasmin on hepcidin-mediated internalization of ferroportin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Yoshida K, Tomosugi N, Terada T, Hamaya Y, Kanaoka S, Miyajima H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1802 ページ: 968-975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of serum hepcidin-25 levels as a potential test for diagnosing hemochromatosis and related disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Miyajima H, Piperno A, Tomosugi N, Hayashi H, Morotomi N, Tsuchida KI, Ikeda T, Ishikawa A, Ota Y, Wakusawa S, Yoshioka K, Kono S, Pelucchi S, Hattori A, Tatsumi Y, Okada T, Yamagishi M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 1163-1171
  • NAID: 10027699891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional brain imaging in glucocerebrosidase mutation carriers with and without parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Ouchi Y, Terada T, Ida H, Suzuki M, Miyajima H
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 25 ページ: 1823-1829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central diabetes insipidus and hypothalamic hypothyroidism associated with aceruloplasminemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Asai C, Ishikawa K, Kiyota A, Terada T, Kono S, Miyajima H, Okumura A.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 49 ページ: 1581-1585
  • NAID: 130000299583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominant ataxia, low ceruloplasmin, and absent K-F rings: hypoceruloplasminemia or Wilson's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mehta SH, Parekh SM, Prakash R, Morgan JC, Miyajima H, Sethi KD
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: 25 ページ: 2260-2261
  • 査読あり
• [雑誌論文] セルロプラスミンと鉄代謝調節. (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 139 ページ: 306-306
• [雑誌論文] Measurement of serum hepcidin-25 levels as a potential test for diagnosing hemochromatosis and related disorders. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Miyajima H, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 1163-1171
  • NAID: 10027699891
  • 査読あり
• [学会発表] 神経変性疾患における鉄代謝 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第36回 日本鉄バイオサイエンス学会 学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-01
• [学会発表] 脳内鉄と線維状タンパクの変性 脳内疾病の原因ー (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第42回繊維学会夏季セミナー「感動繊維の独創と共創」
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2012-08-29
• [学会発表] 神経変性症における微量金属の役割 = 鉄蓄積性脳症、無セルロプラスミン血症を中心に= (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第5回 近畿亜鉛栄養治療研究会.
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-08-04
• [学会発表] 神経変性症における微量金属の役割 = 鉄蓄積性脳症、無セルロプラスミン血症を中心に= (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第5回 近畿亜鉛栄養治療研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性dystonia-parkinsonism (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: Movement Disorder Society, Japan (MDSJ)第5回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] 脳内鉄と線維状タンパクの変性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第42回繊維学会夏季セミナー「感動繊維の独創と共創」
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 脳と大脳基底核 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第26回 日本大脳基底核研究会
  • 発表場所: 箱根
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] 脳の鉄代謝調節とその破綻による神経変性症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第15回 日本適応医学学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] 脳の鉄代謝調節とその破綻による神経変性症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮嶋裕明
  • 学会等名: 第15回日本適応医学学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-06-24
• [図書] 無セルロプラスミン血症の鉄過剰とその特徴.日本鉄バイオサイエンス学会(編)慢性肝炎における鉄毒性と除鉄治療.~C 型慢性肝炎を中心に~ (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野智、宮嶋裕明
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 慢性肝炎における鉄毒性と除鉄治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野智
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [備考] 脳の鉄代謝
  • URL: http://www2.hama-med.ac.jp/w1b/med1/neurology_kennkyuukatudoutop.html