孤発性筋萎縮性側索硬化症の病態機序の解明

• 研究課題/領域番号: 22590965
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 佐々木 彰一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40119962)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / オートファジー / TDP-43 ノックアウトマウス / AMPA 受容体 / RNA 編集 / ADAR2-ノックアウトマウス / カルシウム / 血液-脊髄関門 / コンディショナルTDP-43ノックアウトマウス / 血液ー脊髄関門 / 癒着帯 / フィブリノーゲン / 超微細構造 / ADAR2-knockout マウス / AMPA受容体 / autolysosome / autophagosome / LC3 / p62 / 運動ニューロン疾患 / GluA2 / コンデショナルADAR2ノックアウトマウス / 核内空胞変化 / 病理 / P62 / 電子顕微鏡 / TDP-43 / 粗面小胞体 / ミトコンドリア

研究成果の概要

(1) 孤発性ALSではTDP-43の核と細胞質間での輸送が障害され、不溶性の凝集体として細胞質にTDP-43が蓄積する。(2) 孤発性ALSの脊髄前角細胞ではオートファジーの賦活化が認められ、運動ニューロン変性に関与している。(3) ADAR2ノックアウトマウスでは、カルシウム透過性AMPA受容体を介した興奮毒性が運動ニューロンとグリアの細胞死に関与している。(4) ADAR2ノックアウトマウスでは、Ca2+の透過性が増加し、オートファジーを賦活化し、運動ニューロン死に関与している。(5) TDP ノックアウト マウスでは発症前期に一致して、血液-脊髄関門の一過性かつ可逆性の傷害が起こる。

研究成果

• [雑誌論文] Unique nuclear vacuoles in the motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1550 ページ: 36-46
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The effect of an uninterrupted switch from donepezil to galantamine without dose titration on BPSD in Alzheimer disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Shoichi, et al
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders EXTRA 巻: - 号: 2 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1159/000362871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dendritic retraction, but not atrophy, is consistent in amyotrophic lateral sclerosis-comparison between Onuf’s neurons and other sacral motor neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Uchihara T, Nakayama Y, Nakamura A, Sasaki, S et al
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 2 号: 1 ページ: 11-11
  • DOI: 10.1186/2051-5960-2-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 5 ページ: 1371-1382
  • DOI: 10.1093/brain/awt029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy in spinal cord motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Sasaki
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 巻: 70 ページ: 349-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optineurin is co-localized with FUS in basophilic inclusions of ALS with FUS mutation and in basophilic inclusion body disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Fujita K, Nakamura M, Wate R, Kaneko S, Sasaki S, Yamane K, Suzuki N, Aoki M, Shibata N, Togashi S, Kawata A, Mochizuki Y, Mizutani T, Maruyama H, Hirano A, Takahashi R, Kawakami H, Kusaka H
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 121 号: 4 ページ: 555-557
  • DOI: 10.1007/s00401-011-0809-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in motor neurons of the spinal cord in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Sasaki
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 69 ページ: 346-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations in subcellular localization of TDP-43 immunoreactivity in the anterior horns in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Sasaki, et al
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 478 ページ: 72-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of altered mitochondria ultrastructure by electron microscopy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Sasaki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 684 ページ: 279-290
• [学会発表] Sporadic lower motor neuron disease with a snake eyes appearance on the cervical anterior horns by MRI: A new clinical subtype? (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S
  • 学会等名: 24th International symposium on ALS/MND
  • 発表場所: ブリュッセル
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-08
• [学会発表] The blood-spinal cord barrier is temporarily impaired in TDP-43 (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Iguchi Y, Katsuno K, Sobue G
  • 学会等名: 13th ICNMD
  • 発表場所: ニース
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-10
• [学会発表] TDP-43コンディショナルノックアウトマウスにおける血液脊髄関門の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一、井口洋平、勝野雅央、祖父江元
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] コンディショナルADAR2ノックアウトマウスのおけるオートファジーの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一他
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Alterations in the blood-spinal cord barrier in TDP-43 conditional knockout mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Shoichi, et al
  • 学会等名: 24th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Milano
• [学会発表] コンディショナルADAR2ノックアウトマウスの電顕的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 学会等名: 第５４回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Autophagy is involved in spinal motor neuron degeneration in conditional ADAR2-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Shoichi
  • 学会等名: The 6th International Symposium on Autophagy 2012
  • 発表場所: Okinawa
• [学会発表] Autophagy in the spinal motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Shoichi
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] ALSにおけるミトコンドリア異常-形態学的変化について- (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 学会等名: 厚労省研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「病態に根ざしたALSの新規治療法開発班」ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] ALSにおけるオートファジーの関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 学会等名: 厚労省研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「病態に根ざしたALSの新規治療法開発班」ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Ultrastructural study of motor neurons of spinal cords in ADAR2-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, et al
  • 学会等名: 22^<nd> International symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sydney
• [学会発表] Autophagy in motor neurons of the spinal cord in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Sasaki
  • 学会等名: 21^<st> International symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orlando, USA
• [図書] イヤーノート 2015 24版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 1687
  • 出版者: メディクメディア社
• [図書] ガイドライン外来診療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 679
  • 出版者: 日経メディカル開発
• [図書] 神経内科学ノート 国試から臨床まで (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: 医学書院
• [図書] すべてがわかるALS・運動ニューロン疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 370
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 今日の神経疾患治療指針 第２版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 1100
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 今日の神経疾患治療指針 第２版。ボツリヌス中毒。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 1100
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 神経内科学ノート 国試から臨床まで。 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ガイドライン 外来診療 2012。顔面神経麻痺。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木彰一
  • 総ページ数: 619
  • 出版者: 日経メディカル開発