ケーシーエヌキュー1によるインスリン分泌調節とその分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22591021
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 前田 士郎 独立行政法人理化学研究所, 内分泌・代謝疾患研究チーム, チームリーダー (50314159)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 2型糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / GLP-1分泌 / 遺伝子 / 遺伝因子

研究概要

ラット単離β細胞を用いた検討により、KCNQ1阻害薬が高グルコース下のインスリン分泌を有意に増加させること、GLP-1分泌細胞(NCI-H716)を用いた検討によりKCNQ1阻害剤がbethanecol刺激時のGLP-1分泌を増加させること明らかにした。さらに、正常対照者においてKCNQ1の危険対立遺伝子はインスリン分泌の指標(HOMA-β)と負の相関を示し、2型糖尿病患者においてKCNQ1を含む2型糖尿病感受性遺伝子座の危険対立遺伝子の総和が高値であるとインスリン治療が必要となる頻度が有意に高くなっていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Replication study for the association of a single nucleotide polymorphism, rs3746876, within KCNJ15, with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Imamura M, Tanaka Y, Iwata M, Hirose H, Kaku K, Maegawa H, Watada H, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Maeda S
  • 雑誌名: J Hum Genet 2013 巻: (in press)
  • NAID: 10031190046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study in a Chinese population identifies a susceptibility locus for type 2 diabetes at 7q32 near PAX4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ma RCW, Hu C, Tam CH, Zhang R, Kwan P, Leung TF, Thomas GN, Go MJ, Hara K, Sim X, Ho JSK, Wang C, Li H, Lu L, Wang Y, Li JW, Wang Y, Lam VKL, Wang J, Yu W, Kim Y, Ng DP, Fujita H, Panoutsopoulou K, Day-Williams A, Lee HM, Ng ACW, Fang Y, Kong APS, Jiang F, Ma X, Hou X, Tang S, Lu J, Yamauchi T, Tsui SKW, Woo JLF, Leung PC, Zhang X, Tang NLS, Sy HY, Liu J, Wong TY, Lee JY, Maeda S, Xu G, Cherny SS, Chan TF, Ng MCY, Xiang K, Morris AP, DIAGRAM Consortium, Keildson S, MuTHER Consortium, Hu R, Ji L, Lin X, Cho YS, Kadowaki T, Tai ES, Zeggini E, McCarthy MI, Hon KL, Baum L, Tomlinson B, So WY, Bao Y, Chan JCN, Jia W
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a novel locus contributing to type 2 diabetes susceptibility in Sikhs of Punjabi origin from India (2013)
  • 著者名/発表者名: Saxena R, Saleheen D, Been LF, Garavito ML, Bjonnes A, Young R, Ho WK, Rasheed A, Frossard P, Sim X, Hassanali N, Radha V, Chidambaram M, Liju S, Rees SD, Ng DPK, Wong T-Y, Yamauchi T, Hara K, Tanaka Y, Hirose H, McCarthy MI, Morris AP, DIAGRAM, MuTHER, AGEN, Basit A, Barnett AH, Katulanda P, Matthews D, Mohan V, Wander GS, Singh JR, Mehra NK, Ralhan S, Kamboh MI, Mulvihill JJ, Maegawa H, Tobe K, Maeda S, Cho YS, Tai ES, Kelly MA, Chambers JC, Kooner JS, Kadowaki T, Deloukas P, Danesh J, Sanghera DK
  • 雑誌名: Diabetes
  • 査読あり
• [雑誌論文] A replication study for the association of rs391300 in SRR and rs17584499 in PTPRD with susceptibility to type 2 diabetes in the Japanese (2013)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Iwata M, Maegawa H, Watada H, Hirose H, Tanaka Y, Tobe K, Kaku K, Kashiwagi A, Kadowaki T, Kawamori R, Maeda S
  • 雑誌名: J Diabetes Invest 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism within DUSP9 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Imamura M, Tanaka Y, Iwata M, Hirose H, Kaku K, Maegawa H, Watada H, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Maeda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] KCNQ1 SNPs and susceptibility to diabetic nephropathy in East Asians with type 2 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Lim XL, Nurbaya S, Tai ES, Maeda S. Nakamura Y, Ng DPK
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55 ページ: 2402-2406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic risk score constructed using 14 susceptibility alleles for type 2 diabetes is associated with the early onset of diabetes and may predict the future requirement of insulin injections among Japanese individuals (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwata M, Maeda S, Kamura Y, Takano A, Kato H, Murakami S, Higuchi K, Takahashi A, Fujita H, Hara K, Kadowaki T, Tobe K
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 ページ: 1763-1770
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in Japanese populations (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S, Yamauchi T, Hara K, Yasuda K, Morizono T, Takahashi A, Horikosi M, Nakamura M, Fujita H, Tsunoda T, Kubo M, Watada H, Maegawa H, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Shojima N, Ohshige T, Omori S, Iwata M, Hirose H, Kaku K, Ito C, Tanaka Y, Tobe K, Kashiwagi A, Kawamori R, Kasuga M, Kamatani N, DIAGRAM consortium, Nakamura Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 ページ: 3042-3049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression-based genome-wide association study links CD44 in adipose tissue with type 2 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Horikoshi M, Toda K, Yamada S, Hara K, Irie J, Sirota M, Morgan AA, Chen R, Ohtsu H, Maeda S, Kadowaki T, Butte AJ
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109 ページ: 7049-7054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of genome-wide association studies identifies 8 new loci for type 2 diabetes in East Asians (2012)
  • 著者名/発表者名: Cho YS, Chen C-H, Hu C, Long J, Ong RTH, Sim X, Takeuchi F, Wu Y, Go MJ, Yamauchi T, Chang Y-C, Kwak SH, Ma RCW, Yamamoto K, Adair LS, Aung T, Cai Q, Chang L-C, Chen Y-T, Gao Y, Hu FB, Kim H-L, Kim S, Kim YJ, Lee JJ-M, Lee NR, Li Y, Liu JJ, Lu W, Nakamura J, Nakashima E, Ng DPK, Tay WT, Tsai F-J, Wong TY, Yokota M, Zheng W, Zhang R, Wang C, So WY, Ohnaka K, Ikegami H, Hara K, Cho YM, Cho NH, Chang TJ, Bao Y, Hedman AK, Morris AP, McCarthy MI, DIAGRAM consortium, MuTHER consortium, Takayanagi R, Park KS, Jia W, Chuang L-M, Chan JCN, Maeda S, Kadowaki T, Lee J-Y, Wu J-Y, Teo YY, Tai ES, Shu XO, Mohlke KL, Kato N, Han B-G, Seielstad M
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 44 ページ: 67-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic risk score constructed using 14 susceptibility alleles for type 2 diabetes is associated with the early onset of diabetes and may predict the future requirement of insulin injections among Japanese individuals (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwata M, Hara K, Kadowaki T
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 号: 8 ページ: 1763-1770
  • DOI: 10.2337/dc11-2006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single-nucleotide polymorphism in ANK1 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in Japanese populations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S, Yamauchi T, Hara K, Yasuda K,..., Okada-Iwabu M, Iwabu M, Shojima N,..., Nakamura Y, Kadowaki T
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 21 号: 13 ページ: 3042-3049
  • DOI: 10.1093/hmg/dds113
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism within DUSP9 is associated with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisashi Fukuda
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 9 ページ: e46263-e46263
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of New Loci Identified in European Genome-wide Association Studies with Susceptibility to Type 2 Diabetes in the Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohshige T, Iwata M, Omori S, Tanaka Y, Hirose H, Kaku K, Maegawa H, Watada H, Kashiwagi A, Kawamori R, Tobe T, Kadowaki T, Nakamura Y, Maeda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants at CDC123/CAMK1D and SPRY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in the Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Iwata M, Maegawa H, Watada H, Hirose H, Tanaka Y, Tobe K, Kaku K, Kashiwagi A, Kawamori R, Nakamura Y, Maeda S
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 3071-3077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics of type 2 diabetes; GWAS era and the future perspectives (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S
  • 雑誌名: Endocrine J 巻: 58 ページ: 723-739
  • NAID: 10029862564
  • 査読あり
• [雑誌論文] The diabetogenic VPS13C/C2CD4A/C2CD4B rs7172432 variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5,722 non-diabetic Danish individuals (2011)
  • 著者名/発表者名: Grarup N, Overvad M, SparsφT, Witte DR, Pisinger C, Jφrgensen T, Yamauchi T, Hara K, Maeda S, Kadowaki T, Hansen T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 789-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives [Review] (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Maeda S
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 58 号: 9 ページ: 723-739
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ11-0113
  • NAID: 130004443740
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants at CDC123/CAMK1D and SPEY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in the Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura, et al
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 号: 12 ページ: 3071-3077
  • DOI: 10.1007/s00125-011-2293-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of New Loci Identified in European Genome-wide Association Studies witb Susceptibility to Type 2 Diabetes in the Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohshige T, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 10 ページ: e26911-e26911
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026911
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study in the Japanese population identifies susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 and C2CD4A/B (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Hara K, Maeda S, Yasuda K, Takahashi A, Horikoshi M, Nakamura M, Fujita H, Grarup N, Cauchi S, Ng DPK, Ma RCW, Tsunoda T, Kubo M, Watada H, Maegawa H, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Shojima N, Shin HD, Andersen G, Witte DR, Jφrgensen T, Lauritzen T, Sandbaek A, Hansen T, Ohshige T, Omori S, Saito I, Kaku K, Hirose H, So WY, Beury D, Chan JCN, Park KS, Tai ES, Ito C, Tanaka Y, Kashiwagi A, Kawamori R, Kasuga M, Frogue P, Pedersen O, Kamatani N, Nakamura Y & Kadowaki T
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 42 ページ: 864-868
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single nucleotide polymorphism in KCNQ1 is associated with susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese subjects with type 2 diabetes (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohshige T, Tanaka Y, Araki S, Babazono T, Toyoda M, Umezono T, Watada H, Suzuki D, Iwamoto Y, Kawamori R, Nakamura Y, Maeda S
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 33 ページ: 842-846
  • 査読あり
• [雑誌論文] 代謝性疾患の遺伝子学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 前田士郎、鎌谷直之
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65 ページ: 2008-2019
• [雑誌論文] 2型糖尿病の遺伝とは (2010)
  • 著者名/発表者名: 前田士郎
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65 ページ: 2111-2121
• [雑誌論文] Overexpression of Acetyl-Coenzyme A Carboxylase Beta Increases Pro-Inflammatory Cytokines in Cultured Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 14 ページ: 315-324
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic variations in DUSP9 locus and CMIP locus are associated with type 2 diabetes in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Fukuda H, Iwata M, Maegawa H, Watada H, Hirose H, Tanaka Y, Tobe K, Kaku K, Kashiwagi A, Kawamori R, Maeda S
  • 学会等名: 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Berlin, Germeny
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] Imputationに基づくゲノムワイド関連解析による2型糖尿病疾患感受性遺伝子領域の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今村美菜子, 前田士郎, 山内敏正, 原一雄, 安田一基, 綿田裕孝, 前川聡, 岩田実, 広瀬寛, 加来浩平, 伊藤千賀子, 田中逸, 戸辺一之, 柏木厚典, 河盛隆造, 春日雅人, 中村祐輔, 門脇孝
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] Genetic variations in DUSP9 locus and CMIP locus are associated with type 2 diabetes in a Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Minako Imamura
  • 学会等名: 48th European Association for the study of diabetes Annual Meeting
  • 発表場所: Berlin, Germany
• [学会発表] Rs10906115 in CDC123/CAMK1D locus and rs1359790 near SPRY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura M, Iwata M, Maegawa H, Watada H, Hirose H, Tanaka Y, Tobe K, Kaku K, Kashiwagi A, Kawamori R, Nakamura Y, Maeda S
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Lisbon, Portugal
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] KCNQ1 and genetic susceptibility to diabetic nephropathy in type 2 diabetes : replication in the Singaporean Chinese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Ng, et al
  • 学会等名: The European Association for the Study of Diabetes 47^<th> Annual meeting
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] Rs10906115 in CDC123/CAMK10 locus and rs1359790 near SPRY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Imamura, et al
  • 学会等名: American Diabetes Association 71^<st> Scientific Sessions
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] 2型糖尿病感受性候補領域23領域の日本人集団における検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大重 聡彦, 大森 慎太郎, 田中 逸, 柏木 厚典, 加来 浩平, 広瀬 寛, 河盛 隆造, 中村 祐輔, 前田 士郎
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 2型糖尿病感受性候補領域33領域の日本人集団における検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今村美菜子、田中逸、前川 聡、綿田 裕孝、柏木厚典、加来浩平、広瀬寛、河盛 隆造、中村祐輔、前田士郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] 全ゲノム解析と発現解析による2型糖尿病関連遺伝子同定の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 原 一雄、藤田 逸人、庄嶋 伸浩、掘越 桃子、岡崎 由希子、前田 士郎、山内 敏正、植木 浩二郎、門脇 孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] Effects of KCNQ1 on glucose-induced insulin secretion in rat pancreatic beta cells or on glucagon-like peptide-1 secretion in cultured NCI-H716 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Tsukada S
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Effects of KCNQ1 on Glucose-Induced Insulin Secretion in rat pancreatic ss cells or on Glucagon-Like Peptide-1 secretion in cultured NCI-H716 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, et al.
  • 学会等名: 46^<th> Annual meeting, The European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: ストックホルム,スウェーデン
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] Replication Study for the Association of 23 Susceptibility Loci for Type 2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshige T, Omori S, Tanaka Y, Kashiwagi A, Kaku K, Hirose H, Kawamori R, Nakamura Y, Maeda S
  • 学会等名: Diabetes in the Japanese American Diabetes Association 70th Scientific Sessions
  • 発表場所: Orland U.S.A.
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] 2型糖尿病患者のゲノム解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 前田 士郎
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] single nucleotide polymorphism in KCNQ1 is associated with diabetic nephropathy in Japanese subjects with type 2 diabetes" (2010)
  • 著者名/発表者名: Maeda S., Oshige T., Araki S., Tomoya U., Toyoda M.,Kawai K., Imanishi M., Uzu T., Babazono T., Watada H., Suzuki D., Tanaka Y., Kashiwagi A., Iwamoto Y.,Kawamori R., and Nakamura Y
  • 学会等名: International Society of Nephrology (ISN-nexus), (International Society of Nephrology)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-04-16