接着耐性を利用した骨髄腫幹細胞の同定と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 22591047
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 癌 / 遺伝子 / 発現制御 / 移植再生医療 / 移植・再生医療

研究概要

一見均一に見える骨髄腫細胞集団であるが、クローン性の増殖を示す細胞は100~100,000個に1個しか存在しないことは70年代から示されていた。最近の研究から骨髄腫幹細胞のマーカーはCD138-/CD19+/CD27+/CD38-であることが示されており、これはメモリーBリンパ球に相当する。メモリーBリンパ球の段階で免疫グロブリン重鎖を含む染色体転座や高二倍体化によって骨髄腫幹細胞が生じ、形質細胞に分化した段階で微小環境との相互作用により骨髄腫として発症する。骨髄微小環境との相互作用により細胞周期停止・抗がん剤抵抗性(接着耐性)が獲得されるが、その責任分子がVLA-4(CD49d/CD29)であることを明らかにした。骨髄腫幹細胞を標的とする治療により、治療成績の大いなる改善が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Homopiperazine Derivatives as a Novel Class of Proteasome Inhibitors with a Unique Mode of Proteasome Binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J., Shibayama, N., Yamada, S., Wada, T., Nobuyoshi, M., Izumi, T., Akutsu, M., Kano, Y., Sugiyama, K., Ohki, M., Park, S.-Y. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
• [雑誌論文] BCR-ABL Regulates Death Receptor Expression for TNF-related Apoptosis-inducing Ligand (TRAIL) in Philadelphia Chromosome-positive Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, I., Inukai, T., Zhang, X., Kikuchi, J., Furukawa, Y., Nemoto, A., Akahane, K., Hirose, K., Honna-Ooshiro, H., Goi, K., Kagami, K., Yagita, H., Tauchi, T., Maeda, Y. and Sugita, K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 1670-1681
• [雑誌論文] Homopiperazine Derivatives as a Novel Class of Proteasome Inhibitors with a Unique Mode of Proteasome Binding. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e60649-e60649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone Deacetylase 1 Enhances microRNA Processing via Deacetylation of DGCR8 (2012)
  • 著者名/発表者名: Wada, T., Kikuchi, J. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 13 ページ: 142-149
• [雑誌論文] Latexin Regulates the Abundance of Multiple Cellular Proteins in Hematopoietic Stem Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga, K., Kikuchi, J., Wada, T. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol 巻: 227 ページ: 1138-1147
• [雑誌論文] Promoter Methylation Confers Kidney-specific Expression of the Klotho Gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, M., Koyama, D., Kikuchi, J., Yoshizawa, H., Thasinas, D., Shiizaki, K., Kuro-o, M., Furukawa, Y. and Kusano, E.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 26 ページ: 4264-4274
• [雑誌論文] Reduced Histone H3K9 Acetylation of Clock Genes and Abnormal Glucose Metabolism in ob/ob Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa-Kobayashi, E., Ushijima, K., Ando, H., Maekawa, T., Takuma, M., Furukawa, Y. and Fujimura, A.
  • 雑誌名: Chronobiol. Int 巻: 29 ページ: 982-993
• [雑誌論文] Promoter Methylation Confers Kidney-specific Expression of the Klotho Gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma M.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 26 号: 10 ページ: 4264-4274
  • DOI: 10.1096/fj.12-211631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Histone H3K9 Acetylation of Clock Genes and Abnormal GlucoseMetabolism in ob/ob Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa-Kobayashi E.
  • 雑誌名: Chronobiology International 巻: 29 号: 8 ページ: 982-993
  • DOI: 10.3109/07420528.2012.706765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase 1 enhances microRNA processing via deacetylation of DGCR8 (2012)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Kikuchi J, Furukawa Y
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 13 号: 2 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1038/embor.2011.247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Latexin regulates the abundance of multiple cellular proteins in hematopoietic stem cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga K, Kikuchi J, Wada T, Furukawa Y
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 227 号: 3 ページ: 1138-1147
  • DOI: 10.1002/jcp.22834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seven-year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for the Treatment of Newly Diagnosed Chronic Myelogenous Leukemia by the TARGET System (2011)
  • 著者名/発表者名: Tauchi, T., Kizaki, M., Okamoto, S., Tanaka, H., Tanimoto, M., Inokuchi, K., Murayama, T., Saburi, Y., Hino, M., Tsudo, M., Shimomura, T., Isobe, Y., Oshimi, K., Dan, K., Ohyashiki, K, Ikeda, Y. and the TARGET Investigators (including Furukawa, Y.)
  • 雑誌名: Leuk. Res 巻: 35 ページ: 585-590
• [雑誌論文] Histone Deacetylases Are Critical Targets of Bortezomib-induced Cytotoxicity in Multiple Myeloma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J., Wada, T., Shimizu, R., Izumi, T., Akutsu, M., Mitsunaga, K., Noborio-Hatano, K., Nobuyoshi, M., Ozawa, K., Kano, Y. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 406-417
• [雑誌論文] HDAC Inhibitors Augment Cytotoxic Activity of Rituximab by Upregulating CD20 Expression on Lymphoma Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, R., Kikuchi, J., Wada, T., Ozawa, K., Kano, Y. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1760-1768
• [雑誌論文] MSK1 Activation in Acute Myeloid Leukemia Cells with FLT3 Mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Odgerel, T., Kikuchi, J., Wada, T., Shimizu, R., Kano, Y. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1087-1090
• [雑誌論文] Aberrant Induction of LMO2 by the E2A-HLF Chimeric Transcription Factor and Its Implication in Leukemogenesis of B-Precursor ALL with t(17;19) (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirose, K., Inukai,T., Kikuchi, J., Furukawa, Y., Ikawa, T., Kawamoto, H., Oram, S.H., Gottgens, B., Kiyokawa, N., Miyagawa, Y., Okita, H., Akahane, K., Zhang, X., Kuroda, I., Honna, H., Kagami, K., Goi, K., Kurosawa, H., Look, A.T., Matsui, H., Inaba, T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 962-970
• [雑誌論文] Up-regulation of Survivin by the E2A-HLF Chimera Is Indispensable for the Survival of t(17;19)-positive Leukemia Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuya, M., Kurosawa, H., Kikuchi, J., Furukawa, Y., Matsui, H., Aki, D., Matsunaga, T., Inukai, T., Goto, H., Altura, R.A., Sugita, K., Arisaka, O., Look, A.T. and Inaba, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 1850-1860
• [雑誌論文] Vinculin Is Indispensable for Repopulation by Hematopoietic Stem Cells, Independent of Integrin Function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmori, T., Kashiwakura, Y., Ishiwata, A., Madoiwa, S., Mimuro, J., Furukawa, Y. and Sakata, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 31763-31773
• [雑誌論文] Inactivation of the Retinoblastoma Protein by Mutant B-Raf in Malignant Melanoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, Y., Kobayashi, T., Kikuchi, J., Futaki, K., Wada, T., Kusano, E., Murata, S., Ohtsuki, M. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: Nature Precedings
• [雑誌論文] Histone deacetylases are critical targets of bortezomib-induced… (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J.Wada, T., et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 406-417
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDAC inhibitors augment cytotoxic activity of rituximab… (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, R., Kikuchi, J., et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1760-1768
  • 査読あり
• [雑誌論文] MSK1 activation in acute myeloid leukemia cells with FLT3 mutations. (2010)
  • 著者名/発表者名: Odgerel, T., Kikuchi, J., et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 1087-1092
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Novel Orally Active Proteasome Inhibitor K-7174 Exerts Anti-myeloma Activity in vitro and in vivo by Down-regulating the Expression of Class I Histone Deacetylases.
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, J., Yamada, S., Koyama, D., Wada, T., Nobuyoshi, M., Izumi, T., Akutsu, M., Kano, Y. and Furukawa, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: (in press)
• [学会発表] Bortezomib Overcomes the Cell Adhesion-mediated Drug Resistance by Down-regulating HDAC Expression in Multiple Myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y. and Kikuchi, J.
  • 学会等名: The 14th Intenational Myeloma Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2013-04-04
• [学会発表] How to overcome the cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会、Symposium 6 "Multiple Myeloma: Topics in Basic Science Applicable to the Development of Novel Therapies"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-21
• [学会発表] Multiple Myeloma Cells Acquire Anti-cancer Drug Resistnce via Interaction with Bone Marrow Microenvironment (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, Y.
  • 学会等名: The 9th Nikko Intenational Symposium
  • 発表場所: Shimotuke, Tochigi, Japan
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] Low HDAC expression contributes to insufficient maturation of microRNAs in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田妙子、菊池次郎、古川雄祐
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Latexin regulates the abundance of multiple cellular proteins in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 光永佳奈枝、菊池次郎、和田妙子、古川雄祐
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Latexin Regulates the Abundance of Multiple Cellular Proteins in Hematopoietic Stem Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga, K., Kikuchi, J., Wada, T. and Furukawa, Y.
  • 学会等名: The XXV Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases
  • 発表場所: Hongo, Tokyo
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Multiple myeloma: Introduction of novel drugs with unique mechanisms of action to overcome drug resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会、日本臨床腫瘍学会/日本血液学会合同シンポジウム"分子標的治療薬導入から10年を迎えて"
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-07-21
• [学会発表] Multiple myeloma : Introduction of novel drugs with unique mechanisms of action to overcome drug resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐
  • 学会等名: 第9回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-07-21
• [学会発表] Latexin Regulates the Abundance of Multiple Cellular Proteins in Hematopoietic Stem Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga, K., Kikuchi, J., Wada, T. and Furukawa, Y.
  • 学会等名: The 9th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Roppongi、Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-05-14
• [学会発表] ボルテゾミブの抗骨髄腫作用はヒストン脱アセチル化酵素の発現抑制を介する (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、和田妙子、清水瑠美、和泉透、光永佳奈枝、畑野かおる、信吉正治、小澤敬也、加納康彦、古川雄祐
  • 学会等名: 第35回日本骨髄腫研究会総会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] ボルテゾミブによる接着耐性の解除と骨髄腫治療戦略への組み込み (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐
  • 学会等名: 厚生労働省がん研究助成金木崎班班会議特別講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-01-23
• [学会発表] How to overcome the cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma.
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [図書] Klotho遺伝子の発現調節機構。Annual Review 腎臓 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、東昌広、草野英二
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Klotho遺伝子の発現調節機構。腎と透析 72 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東昌広、古川雄祐、草野英二
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 多発性骨髄腫の薬剤耐性化とボルテゾミブの抗がん剤併用による抗腫瘍効果増強、血液フロンティア22 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、古川雄祐
• [図書] ボルテゾミブの新たな作用機序と他剤との併用の理論的妥当性。血液内科 64 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、菊池次郎
• [図書] 造血器腫瘍の治療標的としてのDNA 修復機構。血液内科 64 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小山大輔、古川雄祐
• [図書] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による多発性骨髄腫の治療。医学のあゆみ 242 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、古川雄祐
• [図書] ボルテゾミブの新たな作用機序:エピジェネティック制御を介する骨髄腫細胞の制御。, 造血器腫瘍とエピジェネティクス-治療への応用と新たな展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、古川雄祐, 木崎昌弘編
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] アルキル化剤の作用機序、適応、副作用。血液内科 65 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平岡信弥、古川雄祐
• [図書] 骨髄腫細胞と間質細胞の相互作用:薬剤耐性とその対策。BIO Clinica27 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、古川雄祐
• [図書] B白血病/リンパ芽球性リンパ腫。押味和夫編、悪性リンパ腫の基礎と臨床 改訂版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、加納康彦
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 新規抗腫瘍薬ベンダムスチンの作用機序と臨床効果。日薬理誌(新規抗腫瘍薬ベンダムスチンの作用機序と臨床効果。日薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn) 1382 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、平岡信弥、和田妙子、菊池次郎、加納康彦
• [図書] 多発性骨髄腫における細胞死の抑制。血液内科62 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、菊池次郎
• [図書] 骨髄腫幹細胞を標的とする薬剤。最新医学66 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、菊池次郎
• [図書] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によるリツキシマブ耐性の克服。血液内科62 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、清水瑠美、和田妙子、菊池次郎
• [図書] 血漿蛋白とその働き。 図説臨床看護医学(エディターシップ) 5: [1. 1] (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、小澤敬也監修
  • 総ページ数: 3
• [図書] 血清蛋白の検査, 小澤敬也監修、図説臨床看護医学(エディターシップ) 5:[3] (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐, 小澤敬也監修
  • 総ページ数: 7
• [図書] 染色体分析とFISH,図説臨床看護医学(エディターシップ) 5:[3] (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐, 小澤敬也監修
  • 総ページ数: 10
• [図書] 白血球減少症と無顆粒球症, 図説臨床看護医学(エディターシップ) 5:[4.2] (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐, 小澤敬也監修
  • 総ページ数: 1
• [図書] 好中球機能異常症, 図説臨床看護医学(エディターシップ) 5:[4.2] (2011)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐, 小澤敬也監修
  • 総ページ数: 15
• [図書] ボルテゾミブによる未治療多発性骨髄腫の治療戦略。血液フロンティア 21 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木崎昌弘、Meletios A.Demopoulos、安部正博、石田禎夫、古川雄祐
• [図書] 多発性骨髄腫における薬剤耐性機序。Annual Review血液 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古川雄祐、菊池次郎
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄腫幹細胞研究の進展。血液・腫瘍科、61 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、古川雄祐
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html
• [産業財産権] ホモピペラジン化合物を主成分とするプロテアソーム阻害剤
  • 発明者名: 菊池次郎・古川雄祐
  • 権利者名: 菊池次郎・古川雄祐
  • 産業財産権番号: 2011-013923