MLL-AF4白血病のS100A6分子病態と新規分子標的薬の開発

• 研究課題/領域番号: 22591051
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 猪口 孝一 日本医科大学, 医学部, 教授 (10203267)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: MLL/AF4 / S100A6 / TNFα / caspase / IL24 / FLT3ITD / AFF1 / TNF / FLT3-D835I / 達伝子導入マウス

研究概要

我々はマイクロアレイによる遺伝子発現 profiling を行いマウス造血幹細胞に MLL/AF4 遺伝子を導入することにより S100A-Calcium binding protein family の一つで細胞増殖に関与する S100A6 が発現を亢進させていることを明らかにした。(Exp Hematol 2009 37:701-14)。更に我々はS100A6 がどのように MLL/AF4 陽性 ALL の予後不良に関与しているかを検討し、通常造血幹細胞移植の後起こるドナー由来の T 細胞によるレシピエント由来の残存白血病に対する攻撃(GVL 効果)にが MLL/AF4 陽性 ALL 白血病細胞が特異的に抵抗性を示すことを突き止めた。その原因に MLL/AF4 陽性 ALL では GVL 効果の主体となる TNFαに反応して S100A6 活性が上昇して P53 のアセチル化を阻害しアポトーシスの出現を免れていることを発見し報告した。さらに IL24 は TNFαによるアポトーシス誘導を回復させた。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations of the epigenetics modifying gene (DNMT3a, TET2, IDH1/2) at diagnosis may induce FLT3-ITD at relapse in de novo acute myeloid leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Omori I, Terada K, Ueda T, Manabe E, Kurosawa S, Iida S, Ibaraki T, Sato Y, Todoroki T, Hirakawa T, Ryoutokuji T, Arai K, Kitano T, Mitamura Y, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 ページ: 1044-1052
• [雑誌論文] AAV-8 vector expressing IL-24 efficiently suppresses tumor growth mediated by specific mechanisms in MLL/AF4-positive ALL model mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, Miyake K, Yamaguchi H, Takatori M, Dan K, Inokuchi K, Shimada T
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 64-71
• [雑誌論文] Disappearance of Both the <I>BCR/ABL1</I> Fusion Gene and the <I>JAK2</I>V617F Mutation with Dasatinib Therapy in a Patient with Imatinib-Resistant Chronic Myelogenous Leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 52 号: 2 ページ: 145-147
  • DOI: 10.3960/jslrt.52.145
  • NAID: 10031120441
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] AAV-8 vector expressing IL-24 efficiently suppresses tumor growth mediated by specific mechanisms in MLL/AF4-positive ALL model mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai, H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 1 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1182/blood-2011-05-354050
  • 査読あり
• [雑誌論文] RCSD1-ABL1-positive B lymphoblastic leukemia is sensitive to dexamethasone and tyrosine kinaseinhibitors and rapidly evolves clonally by chromosomal translocations (2011)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi K, Wakita S, Hirakawa T, Tamai H, Yokose N, Yamaguchi H, Dan K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 94 ページ: 255-60
• [雑誌論文] Resistance ofMLL-AFF1-positive acute lymphoblastic leukemia to tumor necrosisfactor-alpha is mediated by S100A6 upregulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, Miyake K, Yamaguchi H, Takatori M, Dan K, Inokuchi K, Shimada T
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: e38 号: 11 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/bcj.2011.37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of c-kit mutation detection method sensitivity in prognostic analyses of t(8;21)(q22;q22) acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, Yamaguchi H, Miyake K, Mitamura Y, Kosaka F, Dan K, Inokuchi K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 ページ: 1423-1432
• [雑誌論文] RCSD1-ABL1-positive B lymphoblastic leukemia is sensitive to dexamethasone and tyrosine kinase inhibitors and rapidly evolves clonally by chromosomal translocations (2011)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi K, et al
  • 雑誌名: International Journal Hematology 巻: 94 号: 3 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0910-z
  • NAID: 10029694299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated K-ras protein accelerates human MLL/AF4-induced leukemo-Lymphomogenicity in a transgenic mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamai K, Inokuchi K, et al
  • 雑誌名: Leuekmia 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seven-year follow-up of patients receiving imatinib for the treatment of Newly diagnosed chronic myelogenous leukemia by the TARGET system (2011)
  • 著者名/発表者名: Tauchi T, Kizaki M, et al
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 35 ページ: 585-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of maintaining the relative dose intensity of CHOP-like regimens combined with rituximab in patients with diffuse large B-cell lymphoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T, Yamaguchi H, Yokose N, Gomi S, Inokuchi K, Dan K
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 89 ページ: 897-904
• [雑誌論文] Identification of TINF2 gene mutations in adult Japanese patients With acquired bone marrow failure syndromes (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Inokuchi K, et al
  • 雑誌名: British Journal Haematology 巻: 150 ページ: 725-727
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multisteppathogenesis of leukemia via the MLL-AF4 chimeric gene/Flt3 gene tyrosine kinase domain (TKD)mutation-related enhancement of S100A6 expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Hanawa H, Uchida N, Inamai M, Sawaguchi K, Mitamura Y, Shimada T, Dan K, Inokuchi K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 37 ページ: 701-714
• [学会発表] Clinical study of nilotinib in CML-CP patients with imatinib resistance or intolerance. TSSG study (2012)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi k, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Inokuchi K : Inhibition of S100A6 induces GVL effects in MLL/AF4-positive ALL in human-PBMC-SCID mice model (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, Yamaguchi H, Dan K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The prognostic impact of FLT3 mutations in acute promyelocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa T, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Analysis of JAK2/MPL mutations and clinical features among myeloproliferative neoplasms in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe M, et al
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Inhibition of S100A6 induces GVL effects in MLL/AF4-positive ALL in human-PBMC-SCID mice model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai H
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Clinical study of nilotinib in CML-CP patients with imatinib resistance or intolerance. TSSG study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The clinical features and prognostic impact of DNMT3A gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryoutokuji T, et al
  • 学会等名: The 53^<th> annual meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Gene mutations in paired initial presentation and relapse samples from acute myeloid leukemia patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, et al
  • 学会等名: The 53^<th> annual meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Telomerase activity is useful for the screening of cryptic and late onset dyskeratosis congenital and evaluation of the treatment response to anabolic steroids for their bone marrow failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi J, et al
  • 学会等名: The 16^<th> congress ofthe European Hematology Association
  • 発表場所: London
• [学会発表] Gene mutation in paired initial presentation and relapse samples from acute myeloid leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakita H, et al
  • 学会等名: The 16^<th> congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: London
• [学会発表] The clinical features of DNMT3A gene mutation in Japanese patients with de novo AML (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryoutokuji T, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Clinical course and molecular characteristics of RCSD1-ABL1 positive pre-B lymphoblastic leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, et al
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Activated K-ras protein accelerates human MLL/AF4-induced leukemo-lymphomogenicity in a transgenic mouse model (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, Inokuchi K, et al.
  • 学会等名: 第52回アメリカ血液学会
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] MLL/AF4 positive acute lymphoblastic leukemia has resistance to tumor necrosis factor-alfa caused by up-reguration of S100A6 (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, et al
  • 学会等名: The 52&th annual meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando Florida
• [学会発表] The activated K-RAS protein accelerates human drived-MLL/AF4 induced leukemo-lymphmogenicity in transgenic mice model (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamai H, et al
  • 学会等名: The 52^<th> annual meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: Orlando Florida
• [学会発表] C-kit mutation is a significant prognostic factor of t(8;21) AML: Importance of highly sensitive Q-probe method (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakita S, et al
  • 学会等名: 15^<th>.European Hematology Association
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Establishment and Characterization of A New Lymphoid Malignancy Mouse Model Induced by the combination of MLL/AF4 and K-RAS (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉井勇人
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Gene Therapy of Acute Lymphoblastic Leukemia with MLL/AF4 Using AAV8-IL24 (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉井勇人
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Establishment of Aggressive MLL/AF4Induced Lymphoma Model Mice ThroughUP-Regulation of HOXA9 and S100A6Expression (2010)
  • 著者名/発表者名: 玉井勇人
  • 学会等名: 第16回日本遺伝子治療学会
  • 発表場所: 宇都宮
• [図書] 血液・造血器疾患のマネージメント (2011)
  • 著者名/発表者名: 猪口孝一、室井一男, 他
  • 総ページ数: 219
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [産業財産権] ヒト MLL/AF4 融合遺伝子導入トランスジェニック非ヒト動物 (2008)
  • 発明者名: 猪口孝一
  • 権利者名: 日本医科大学医学部
  • 産業財産権番号: 2008-319606
  • 出願年月日: 2008-12-16