全身性エリテマトーデスにおけるSAP関連遺伝子発現制御の解析

• 研究課題/領域番号: 22591090
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 古川 宏 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 遺伝子診断・治療研究室, 室長 (00372293)
• 研究分担者: 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 部長 (50207528)
• 連携研究者: 土屋 尚之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 膠原病学 / 疾患関連遺伝子 / 全身性エリテマトーデス / SAP / 遺伝解析 / SLE

研究概要

全身性エリテマトーデス(SLE)モデルマウスMRL/lpr に起きた突然変異種MRL/lpr/rplマウスを用いた研究より、Signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)ファミリー受容体からSLAM-associated protein (SAP)分子を経たSAP シグナルがSLE の発症に必要であることが明らかになった。ヒトリンパ球におけるSAP 遺伝子の発現量とそれを制御する遺伝子多型がヒトSLE の発症原因として寄与しているかを検証した。SLE30 例のゲノムDNAからシークエンス法により新規SNP を探索し、ハプロタイプ・連鎖不均衡ブロック・タグSNP を決定した。相模原病院・筑波大にてSLE506 例健常人330 例の遺伝子型を決定した。SH2D1A 遺伝子 intron 2 のSNP rs2049995 がSLE と関連することが明らかになり (P=0.0110,odds ratio [OR] 1.97, 95% confidence interval [CI] 1.16-3.34)、rs2049995 は20 歳以下発症SLE 例でより強い関連を示した(P=0.0067, OR 2.65, 95%CI 1.28-5.46)。ルシフェラーゼアッセイで疾患感受性アレルは1.9 倍の発現を示した。

研究成果

• [雑誌論文] A novel HLA-DQB1*04 allele, DQB1*04:10, identified in a Japanese individual. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Kashiwase K, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Tissue Antigens
• [雑誌論文] Epistatic interaction between BANK1 and BLK in rheumatoid arthritis: results from a large trans-ethnic meta-analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Genin E, Coustet B, Allanore Y, Ito I, Teruel M, Constantin A, Schaeverbeke T, Ruyssens-Witran A, Tohma S, Cantagrel A, Vittecoq O, Barnetche T, Le Loet X, Fardellone P, Furukawa H, Meyer O, Chiocchia G, Tsuchiya N, Martin J, Dieude P.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(4)
• [雑誌論文] Serum biomarker analysis of collagen disease patients with acute-onset diffuse interstitial lung disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Shimada K, Hayakawa H, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: BMC Immunology 巻: 14(1) ページ: 9-9
• [雑誌論文] Association of a single nucleotide polymorphism in the SH2D1A intronic region with systemic lupus erythematosus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Kawasaki A, Oka S, Shimada K, Matsui T, Ikenaka T, Hashimoto A, Okazaki Y, Takaoka H, Futami H, Komiya A, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Matsumoto I, Kusaoi M, Takasaki Y, Nagai T, Hirohata S, Setoguchi K, Suda A, Nagaoka S, Kono H, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Fukui N, Hashimoto H, Sumida T, Ono M, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Lupus 巻: 22(5) ページ: 497-503
• [雑誌論文] Association of increased frequencies of HLA-DPB1*05:01 with the presence of anti-Ro/SS-A and anti-La/SS-B antibodies in Japanese rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Nagai T, Hirohata S, Setoguchi K, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Miyashita T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(1)
• [雑誌論文] Genome, epigenome and transcriptome analyses of a pair of monozygotic twins discordant for systemic lupus erythematosus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Matsui T, Hashimoto A, Arinuma Y, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Hum Immunol. 巻: 74(2) ページ: 170-5
• [雑誌論文] HLA-A*31:01 and methotrexate-induced interstitial lung disease in Japanese rheumatoid arthritis patients: A multi-drug hypersensitivity marker? (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Lung Disease (RA-ILD) Study Consortium, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 72(1) ページ: 153-5
• [雑誌論文] Association of a single nucleotide polymorphism in the SH2D1A intronic region with systemic lupus erythematosus (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Kawasaki A, Oka S, Shimada K, Nakayama H, Matsui T, Ikenaka T, Hashimoto A, Okazaki Y, Takaoka H, Futami H, Komiya A, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Matsumoto I, Kusaoi M, Takasaki Y, Nagai T, Hirohata S, Setoguchi K, Nagaoka S, Kono H, Okamoto A, Fukui N, Hashimoto H, Sumida T, Ono M, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Lupus 巻: 22 号: 5 ページ: 497
  • DOI: 10.1177/0961203313479421
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/0da34bb1-4c09-442f-a7c3-3395c507efd7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel HLA allele, HLA-DQB1*06:51, in a Japanese rheumatoid arthritis patient. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Kashiwase K, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Tissue Antigens. 巻: 80(4) ページ: 386-7
• [雑誌論文] Association of human leukocyte antigen with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: A protective role for shared epitope. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Ohashi J, Matsui T, Ikenaka T, Nakayama H, Hashimoto A, Takaoka H, Arinuma Y, Okazaki Y, Futami H, Komiya A, Fukui N, Nakamura T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(5)
• [雑誌論文] Association of PHRF1-IRF7 region polymorphism with clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in a Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Lupus. 巻: 21(8) ページ: 890-5
  • NAID: 120007136865
• [雑誌論文] Association of UBE2L3 polymorphisms with diffuse cutaneous systemic sclerosis in a Japanese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasebe N, Kawasaki A, Ito I, Kawamoto M, Hasegawa M, Fujimoto M, Furukawa H, Tohma S, Sumida T, Takehara K, Sato S, Kawaguchi Y, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 71(7) ページ: 1259-60
• [雑誌論文] TLR7 single nucleotide polymorphisms in the 3' untranslated region and intron independently contribute to systemic lupus erythematosus in Japanese women: a case-control association study. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Furukawa H, Kondo Y, Ito S, Hayashi T, Kusaoi M, Matsumoto I, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 13(2)
• [雑誌論文] Association of TNFAIP3 interacting protein 1,TNIP1 with systemic lupus erythematosus in a Japanese population: a case-control association study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Kusaoi M, Ohashi J, Graham RR, Matsuta K, Behrens TW, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 12(5)
• [学会発表] Genetic Background of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis in a Japanese Population: Association of STAT4 with Myeloperoxidase Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Positive Vasculitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Inoue N, Ajimi C, Ito I, Sada K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Tomita M, Sumida T, Tohma S, Miyasaka N, Ozaki S, Hashimoto H, Makino H, Harigai M and Tsuchiya N.
  • 学会等名: Sixty-ninth Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Washington D.C.
• [学会発表] Genetic background of ANCA-associated vasculitis in a Japanese population: a candidate gene study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Kawasaki A, Ito I, Ajimi C, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Tohma S, Tomita M, Sumida T, Tokunaga K, Miyasaka N, Hashimoto H, Ozaki S, Makino H, Harigai M.
  • 学会等名: The Asia Pacific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] An association study of 8p23.1 region encoding BLK, FAM167A, C8orf12 and XKR6 with systemic lupus erythematosus in Japanese. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito I, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Takasaki Y, Hashimoto H, Tohma S, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 学会等名: Ninth International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia, Canada
• [学会発表] Association of TNFAIP3 and TNIP1 SNPs with systemic lupus erythematosus in a Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Ito S, Furukawa H, Hayashi T, Goto D, Matsumoto I, Graham RR, Behrens TW, Tohma S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Tsuchiya N.
  • 学会等名: Ninth International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
  • 発表場所: Vancouver, British Columbia, Canada