小児血液腫瘍におけるDNA ミスマッチ修復異常の実態解明と化学療法戦略への応用

• 研究課題/領域番号: 22591173
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター)
• 研究代表者: 岡村 純 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他の部局等 (40360854)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 小児腫瘍学 / 血液腫瘍 / 化学療法 / 薬剤反応性 / DNA 修復 / 癌 / DNA修復

研究概要

本研究は、メソトレキセート(MTX)、6-MPといった抗がん剤の感受性を左右するとされるDNAミスマッチ修復(DNA mismatch repair, MMR)の異常が小児血液腫瘍でどのように分布するのか、その詳細を明らかにすることを目的とした。具体的には、(1)小児血液腫瘍、とくに急性リンパ性白血病および非ホジキンリンパ腫において、MMR異常がどのように分布するかを明らかにする。また、(2)腫瘍のMMR statusとMTX、6-MP感受性との関係について、後方視的検討より両者の関係を明らかにすることを目的とした。まず、この2疾患のうち急性リンパ性白血病につき、約30例の症例の蓄積と骨髄細胞などの試料標品を集積した。腫瘍細胞におけるMMR異常は、マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability, MSI)により解析可能であるため、これらの試料標品から染色体DNAを抽出し、MSI解析をおこなった。その結果、少ない症例数の解析にもかかわらず、MSI陽性を示唆する解析結果が少数の症例で見出されてきた。さらに詳細なMSI解析に加え、これらの症例における抗がん剤治療への反応性について解析をすすめた結果、少数の症例で見出されたMSI陽性を示唆する所見は、造血幹細胞移植による影響であることが判明した。不良な予後が予想される症例では、早期に造血幹細胞移植が施されるため、マイクロサテライトを用いた評価が困難となる。MMR蛋白質の発現を観察するなど、血液腫瘍におけるMMR異常には、MSI解析に加えて、多角的な観察が必要であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of graft-versus-host disease on outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult T-cell leukemia : a retrospective cohort study (2012)
  • 著者名/発表者名: Junya Kanda
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 9 ページ: 2141-2148
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Paediatric Myelodysplastic Syndrome (MDS) Study Group: Outcome of children with Refractory Anaemia with excess of blast (RAEB) and RAEB in Transformation (RAEB-T) in the Japanese MDS99 study (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Hasegawa D, Ohtsuka Y, Hamamoto K, Kojima S, Okamura J, Nakahata T, Manabe A
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 158 ページ: 657-661
• [雑誌論文] Successful treatment with plasma exchange for disseminated cidofovir - resistant adenovirus disease in a pediatric SCT recipient (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Nakashima K, Fukano R, Okamura J, Inagaki J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 47 号: 8 ページ: 1138-1139
  • DOI: 10.1038/bmt.2011.227
  • 査読あり
• [雑誌論文] The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT:long-term outcomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, Fukano R, Nakashima K, Ito N, Sawa D, Kawano Y, Okamura J
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 16 号: 7 ページ: 722-728
  • DOI: 10.1111/j.1399-3046.2012.01737.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of children with Refractory Anaemia with Excess of Blast (RAEB) and RAEB in Transformation (RAEB-T) in the Japanese MDS99 study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A.
  • 雑誌名: Brit. J. Haematol. 巻: 158 号: 5 ページ: 657-661
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2012.09210.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of graft-versus-host disease on outcomes after allogeneic Hematopoietic cell transplantation for adult T-cell leukemia : a retrospec tive cohort study (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda J, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 2141-2148
  • 査読あり
• [雑誌論文] TBI and melphalan followed by allogeneic hematopoietic SCT in children with advanced hematological malignancies (2011)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, Nagatoshi Y, Sakiyama M, Nomura Y, Teranishi H, Sasaki T, Okamura J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46 号: 8 ページ: 1057-1062
  • DOI: 10.1038/bmt.2010.253
• [雑誌論文] Social outcomes and quality of life of childhood cancer survivors in Japan: a cross-sectional study on marriage, education, employment and health-related QOL (SF-36) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Honda M, Kamibeppu K, Ozono S, Okamura J, Asami K, Maeda N, Sakamoto N, Inada H, Iwai T, Kakee N, Horibe K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 号: 5 ページ: 635-644
  • DOI: 10.1007/s12185-011-0843-6
  • NAID: 10029535150
• [雑誌論文] TBI and melphalan followed by allogeneic hematopoietic SCT in children with advanced hematological malignancies (2011)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J, et al
  • 雑誌名: Bone Marrow Transp 巻: 46 ページ: 1057-1062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Social outcomes and quality of life of childhood cancer survivors in Japan : a cross-sectional study on marriage, education, employment and health-related QOL (SF-36) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, et al
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 93 ページ: 633-644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma: results of prospective trials (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi I, Tanosaki R, Uike N, Utsunomiya A, Tomonaga M, Harada M, Yamanaka T, Kannagi M, Okamura J
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46 号: 1 ページ: 116-118
  • DOI: 10.1038/bmt.2010.92
• [雑誌論文] Transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells for adult T-cell leukemia: a nationwide retrospective study (2010)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa M, Kanda J, Utsunomiya A, Taniguchi S, Eto T, Moriuchi Y, Tanosaki R, Kawano F, Miyazaki Y, Masuda M, Nagafuji K, Hara M, Takanashi M, Kai S, Atsuta Y, Suzuki R, Kawase T, Matsuo K, Nagamura-Inoue T, Kato S, Sakamaki H, Morishima Y, Okamura J, Ichinohe T, Uchiyama T
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 号: 8 ページ: 1369-1376
  • DOI: 10.1182/blood-2009-10-247510
• [雑誌論文] Late effects and quality of life of childhood cancer survivors: Part 2. Impact of radiotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Sakamoto N, Kamibeppu K, Kakee N, Iwai T, Ozono S, Maeda N, Okamura J, Asami K, Inada H, Honda M, Horibe K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 号: 1 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1007/s12185-010-0611-z
  • NAID: 10026512130
• [雑誌論文] Long-term outcomes after hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia/lymphoma : results of prospective trials. (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi I, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46 ページ: 116-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells for adult T-cell leukemia : a nationwide retrospective study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hishizawa M, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 1369-1376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late effects and quality of life of childhood cancer survivors : Part 2. Impact of radiotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 92 ページ: 95-104
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of a novel HLA-DR1-retricted dominant epitope recognized by HTLV-1 Tax-specific CD4+ T-cells augmenting HTLV-1-specific CTL expansion in ATL patients after allogeneic HSCT (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Tamai Y, Takamori A, Sasada A, Tanosaki R, Choi I, Utsunomiya A, Maeda Y, Yamano Y, Eto T, Koh K, Nakamae H, Suehiro Y, Kato K, Takemoto S, Okamura J, Uike N, Kannagi M
  • 学会等名: The 9th Joint Conference of the American Association forCancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Maui
  • 年月日: 2013-02-21
• [学会発表] dentificant of a novel HLA-DR1-retricted dominant epitope recognized by HTLV-1 Tax-specific CD4+ T-cells augmenting HTLV-1-specific CTL expansion in ATL patients after allogeneic HSCT. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A
  • 学会等名: The 9th Joint Conference of the American Association for Cancer Research and the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 米国ハワイ州
• [学会発表] ステロイド抵抗性aGVHDに対する低用量メソトレキセート (2013)
  • 著者名/発表者名: 稲垣二郎
  • 学会等名: 第35回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 骨髄非破壊的前処置による非血縁者間臍帯血移植を施行した重症再生不良性貧血の女児例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西村美穂
  • 学会等名: 第35回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 小児ALLの同種造血幹細胞移植におけるCNS再発予防を目的とした移植前頭蓋照射の有効性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 深野玲司
  • 学会等名: 第35回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Identification of a novel HLA-DR1-restricted epitope that is recognized by Tax-specific CD4+ T cells with the potential to enhance Tax-specific CD8+ responses in ATL patients after allo-HSCT (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai Y, Hasegawa A, Takamori A, Sasada A, Tanosaki R, Choi I, Utsunomiya A, Etoh T, Koh H, Suehiro Y, Okamura J, Uike N, Kannagi M
  • 学会等名: 第71回日 本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Clinical trial of unrelated bone marrow transplantation with reduced intensity conditioning for elderly ATL patient (2012)
  • 著者名/発表者名: Choi I, Eto T, Tanosaki R, Utsunomiya A, Fukushima T, Teshima T, Suehiro Y, Yamanaka T, Okamura J, Uike N
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Identification of a novel HLA-DR1-restricted epitope that is recognized by Tax-specific CD4+ T cells with the potential to enhance Tax-specific CD8+ responses in ATL patients after allo-HSCT. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamai Y
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫に対する骨髄非破壊的前処置を用いた非血縁骨髄移植の多施設共同臨床試験 (2012)
  • 著者名/発表者名: 崔日承
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Stem cell transplantation for acute leukemia with t(10;11)(p12;q14) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Necrotizing soft tissue infections accompanied by graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion for acute lymphoblastic leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito N
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Successful treatment with dasatinib and 2nd allo-SCT for very late relapse of Ph-ALL. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda E
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Combined analysis of treatments for pediatric ALL in KYCCSG protocols,ALL-96 and ALL-02. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Long-term follow-up for children with SAA and RCC received 3 Gy TBI containing conditioning regimen. (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki J
  • 学会等名: 第74回日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] AMLの治療中に、血液のPCRにてPseudallescheria boydiiとGeotrichum candidumが検出された7歳男児例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島健太郎
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] A prospective Feasibility trial of unrelated bone marrow transplantation with reduced intensity conditioning regimen for elderly patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) (2011)
  • 著者名/発表者名: Eto T, Choi I, Tanosaki R, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Takemoto S, Taguchi J, Fukushima T, Kato K, Teshima T, Suehiro Y, Yamanaka T, Okamura J, Uike N
  • 学会等名: 53th American Society of Hematology Annual meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] A prospective Feasibility trial of unrelated bone marrow transplantation with reduced intensity conditioning regimen for elderly patients with a dult T-cell leukemia/lymphoma (ATL) (2011)
  • 著者名/発表者名: Eto T, et al
  • 学会等名: 53th American society of Hematology annual meeting and exposition
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Functional impairment of Tax-specific but not CMV-specific CTLs in a minor population of asymptomatic HTLV-I-carriers (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Takamori A, Utsunomiya A, Maeda Y, Yamano Y, Shimizu Y, Tamai Y, Sasada A, Zeng N, Choi I, Uike N, Okamura J, Watanabe T, Masuda T, Kannagi
  • 学会等名: 15th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Leuven
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Can allo-SCT with RIC cure ATLL? (2011)
  • 著者名/発表者名: Uike N, Tanosaki R, Utsunomiya A, Choi I, Okamura J
  • 学会等名: Long-term survivors with excellent PS and with heterogenous HTLV-1 proviral load level
  • 発表場所: Leuven
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Can allo-SCT with RIC cure ATLL? : Long-term survivors with excellent PS and with heterogenous HTLV-1 proviral load level (2011)
  • 著者名/発表者名: Uike N, et al
  • 学会等名: 15th International Conference on Human Retrovirology
  • 発表場所: Leuven
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Antiviral effect of allo-SCT with RIC for ATLL: Short and long-term kinetics of HTLV-1proviral load (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi I, Tanosaki R, Uike N, Utsunomiya A, Okamura J
  • 学会等名: The 1st International Society of Cell Therapy (ISCT) Asia-Pacific Regional Meeting
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2010-10-19
• [学会発表] Antiviral effect of allo-SCT with RIC for ATLL : Short and long-term kinetics of HTLV-1proviral load. (2010)
  • 著者名/発表者名: Choi I, et al.
  • 学会等名: The 1st International Society of Cell Therapy (ISCT) Asia-Pacific Regional Meeting
  • 発表場所: Miyazaki
  • 年月日: 2010-10-19