mTOR の新規調節因子による神経皮膚症候群の神経と腫瘍病変の共通制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22591219
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金田 眞理 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70397644)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: mTOR / 結節性硬化症 / p40 / 神経皮膚症候群 / 精神神経疾患 / 腫瘍形成 / TSC1 / TSC2 / 精神神経症状 / 腫瘍 / 色素細胞

研究概要

最近、 Mammalian target of Rapamycin (mTOR)の神経病変および腫瘍形成における役割が注目を集めてきている。一方、mTOR 系の異常の結果、中枢神経障害と全身の腫瘍発生を引き起こす一連の疾患群(神経皮膚症候群)がある。申請者はこの神経皮膚症候群の一つである結節性硬化症において減少し、てんかんや精神発達遅滞などの神経症状と腫瘍発生に重要な関連のある新規の蛋白質 p40 を見出した。そこで、本応募研究において、この p40がこれら神経皮膚症候群の神経病変と腫瘍形成の両方における共通のキーファクターであると考え、その機構を解明し、ひいては神経症状と腫瘍発生を同時に抑制できる方法を確立することを目的として、p40 や TSC1,TSC2 のノックダウン細胞を用いて p40 と tuberin、hamartin および PI3k-AKT -mTOR 系に関与する蛋白質との関係を調べた。 その結果、 p40 は FKBP12、 FKBP38の発現と強い相関関係を呈し、ラパマイシンや、FKBPs, tuberin, hamartin などと同様に mTOR系の調節に関与する新規の蛋白質であり、hamartin と蛋白レベルで結合し tuberin とは hamartin を介して TH-complex と結合しており、お互いの安定化に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines: significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25 ページ: 219-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Katayama I.:A novel application of topical rapamycin formulation, an inhibitor of mTOR for patients with hypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Nakamura A
  • 雑誌名: Arch Dermatol 巻: 148 ページ: 138-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eleven novel mutations of the ADAR1 gene in dyschromatosis symmetrica hereditaria. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Hayashi M, Murata I, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 66 ページ: 244-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] An extremely rare case of Merkel cell carcinoma metastasized to the duodenum (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanemura A, Nakano M, Iwasaki T, , Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 22 ページ: 568-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] 尋常性白班診療ガイドライン (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木民雄、 金田眞理、種村篤、谷岡美未
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 122 ページ: 1725-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] An extremely rare case of Merkel cell carcinoma metastasized to the duodenum. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanemura A, Nakano M, Iwasaki T, Yokomi A, Arase N, Wataya-Kaneda M, Miyazaki M, Yakushijin T, Takehara T, Katayama I
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 22(4) 号: 4 ページ: 568-70
  • DOI: 10.1684/ejd.2012.1777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines : significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Yang L, Itoi S, Wataya-Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Serada S, Naka T, Katayama I
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25(2) 号: 2 ページ: 219-230
  • DOI: 10.1111/j.1755-148x.2011.00945.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel application of topical rapamycin formulation, an inhibitor of mTOR, for patients with hypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I.
  • 雑誌名: Arch Dermatol 巻: 148(1) 号: 1 ページ: 138-9
  • DOI: 10.1001/archderm.148.1.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repigmentation of leukoderma in a piebald patient associated with a novel c-KIT gene mutation, G592E, of the tyrosine kinase domain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Wataya-Kaneda M, Oiso N, Tanemura A, Kawada A, Suzuki T, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 64(2) 号: 2 ページ: 147-9
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2011.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel application of topical rapamycin formulation, an inhibitor of mTOR, for patients with hypomelanotic macules in tuberous sclerosis complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I
  • 雑誌名: Arch Dermatol 巻: 148(1) ページ: 138-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of Melanocyte Function by Th17-related Cytokines : Significance of Th17 Cell Infiltration in Autoimmune Vitiligo Vulgaris (2012)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, You R, Wataya-Kaneda M, Murota H, Fujimoto M, Tanaka S, Katayama I
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res 巻: 25(2) ページ: 219-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repigmentation of leukoderma in a piebald patient associated with a novel c-KIT gene mutation, G592E, of the tyrosine kinase domain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Wataya-Kaneda M, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sc 巻: 62 ページ: 147-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A topical combination of rapamycin and tacrolimus for the treatment of angiofibroma due to tuberous sclerosis complex (TSC): a pilot study of nine Japanese patients with TSC of different disease severity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Katayama I.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 165 ページ: 912-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peculiar distribution of tumorous xanthomas in an adult case of erdheim-chester disease complicated by atopic dermatitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Wataya-Kaneda M, Terao M
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol. 巻: 3 ページ: 107-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four novel ADAR1 gene mutations in patients with dyschromatosis symmetrica hereditaria (2011)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Akiyama M, Kondo T, Suzuki T, Suganuma M, Wataya-Kaneda M, Lam J, Shibaki A, Tomita Y
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 38 ページ: 1-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン (2011)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 雑誌名: JDA Letter
  • NAID: 10025619537
• [雑誌論文] 結節性硬化症の現状と治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 121 ページ: 2765-7
  • NAID: 10031165034
• [雑誌論文] 結節性硬化症の治療の現状と課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 雑誌名: 皮膚病診療 ページ: 183-91
• [雑誌論文] Peculiar Distribution of Tumors Xanthomas in an Adult Case of Erdheim-Chester Disease Complicated by Atopic Dermatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Wataya-Kaneda M, Terao M, Azukizawa H, Murota H, Nakata Y, Katayama I
  • 雑誌名: Case Rep Dermatol 巻: 3(2) ページ: 107-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atopical combination of rapamycin and tacrolimus for the treatment of angiofibroma due to tuberous sclerosis complex : A pilot study of 9 Japaneser TSC patients with different disease severity (2011)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Tanaka M, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 165(4) ページ: 912-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repigmentation of leukoderma in a piebald patient associated with a novel c-KIT gene mutation, G592E, of the tyrosine kinase domain (2011)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Wataya-Kaneda k Oiso, N, Tanemura A, Kawada A, Suzuki T, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 64(2) ページ: 147-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four novel ADAR1 gene mutations in patients with dyschromatosis symmet rica hereditaria (2011)
  • 著者名/発表者名: Kono M; Akiyama M; Kondo T, Suzuki T, Suganuma M, Wataya-Kaneda Mari, Lam J, Shibaki A, Tomita Y
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 38 ページ: 1-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of sedative and non-sedative antihistamines on the impaired productivity and quality of life in patients with pruritic skin diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Murota H, Kitaba S, Tani M, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 9 ページ: 345-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous symptoms in a patient with cardiofaciocutaneous syndrome and increased ERK phosphorylation in skin fibroblasts (2010)
  • 著者名/発表者名: Terao M, Sakai N, Higashiyama S, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 881-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of 20 Japanese patients with vascular-type EhlersDanlos syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Terao M, Sakai N, Higashiyama S, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 704-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of nonsedative antihistamines on productivity of patients with pruritic skin diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Murota H, Kitaba S, Tani M, Wataya-Kaneda M, Katayama I
  • 雑誌名: Allergy. 巻: 65 ページ: 929-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性局所多汗症診療ガイドライン (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、横関博雄、片山一朗、金田眞理、田村直、菅野範英
  • 雑誌名: 本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 1607-25
  • NAID: 10026718424
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳転移を来たした乳房外Paget癌の1例:剖検結果と進展様式の考察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山中隆嗣、種村篤、 金田眞理、片山一朗、平川聡史、橋本公二
  • 雑誌名: 皮膚の科学 巻: 9 ページ: 229-36
  • NAID: 130004547417
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重症筋無力症を伴った胸腺腫患者に生じた、タクロリムス(プログラフ)によるStevens-Johnson症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山中隆嗣、渡辺愛子、庄田裕紀子、田口敬子、種村篤、 金田眞理
  • 雑誌名: 皮膚の科学 巻: 9 ページ: 237-43
  • NAID: 130004547418
  • 査読あり
• [雑誌論文] 結節性硬化症の現状とガイドライン (2010)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 2850-3
  • NAID: 10027733130
• [雑誌論文] Cutaneous symptoms in a patient with cardio-facio-cutaneous syndrome and increased ERK phosphorylation in skin fibroblasts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Terao M, Sakai N, Higashiyama S, Kotobuki Y, Tanemura A, Wataya-Kaneda M, Yutsudo M, Ozono K, Katayama I
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 881-884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic features of 20 japanese patients with vascular-type Ehlers-Danlos syndriome. (2010)
  • 著者名/発表者名: himadaY, KoshoT, Wataya-Kaneda M, Funakoshi M, SuzukiT, Hayashi S, MitsuhashiY, I isei T, Aoki Y, Yamazaki K, Ono M, Makino K, Tanaka T, Kunii E, Hatamochi A
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 163 ページ: 704-710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Sedetive and Non-Sedetive Antihistamunes on the Impaired Productivity and Quality of Life in Patients with Pruritic Skin Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Murota H, Kitaba S, Tani M, _Wataya-Kaneda M, Azukizawa-H, Tanemura A, UmegakiN, Terao M, Kotobuki Y, Katayama I.
  • 雑誌名: Allergy International. 巻: 59 ページ: 345-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性局所多汗症診療ガイドライン (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中智子、横関博雄、片山一朗、金田眞理、田村直、菅野範英、吉岡洋、玉田康彦、四宮滋子
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 1607-1625
  • NAID: 10026718424
• [雑誌論文] 脳転移を来たした乳房外Paget癌の1例:剖検結果と進展様式の考察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山中隆嗣、種村篤、金田鐘里、片山一朗、平川聡史、橋本公二, 他
  • 雑誌名: 皮膚の科学 巻: 9 ページ: 229-236
  • NAID: 130004547417
  • 査読あり
• [雑誌論文] 重症筋無力症を伴った胸腺腫患者に生じた、タクロリムス(プログラフ)によるStevens-Johnson症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山中隆嗣、渡辺愛子、庄田裕紀子、田口敬子、種村篤、金田眞理
  • 雑誌名: 皮膚の科学 巻: 9 ページ: 237-243
  • NAID: 130004547418
  • 査読あり
• [雑誌論文] 結節性硬化症の現状とガイドライン (2010)
  • 著者名/発表者名: 山中隆嗣、種村篤、金田眞理、片山一朗、平川聡史、橋本公二, 他
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 2850-2853
  • NAID: 10027733130
• [学会発表] Case of CD30+ CD56+ CD8+ Primary Cutaneous Peripheral T-cell Lymphoma ; Gamma-delta (g/d) T-cell lymphoma with Transformation into aggressive phenotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: M Tani
  • 学会等名: 2nd East-Asia dermatology conference
  • 発表場所: Beijing ,China
• [学会発表] Molecular Structural Analysis for the Hypopigmented Macules in the Patients with Tuberous Sclerosis Molecular Structural Analysis for the Hypopigmented Macules in the Patients with Tuberous Sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y Kotobuki
  • 学会等名: PanAmerican Society for Pigment Cell Research 2012
  • 発表場所: Park City, Utah, USA
• [学会発表] 結節性硬化症白斑部のメラノサイト/メラノソームの形態的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤健一
  • 学会等名: 第63回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 家族内に発症した皮膚肥満細胞腫の２例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上有香子
  • 学会等名: 第４２回日本皮膚アレルギー接触皮膚光学会
  • 発表場所: 軽井沢
• [学会発表] Topical rapamycin therapy is effective for hypomelanotic macules arising in tuberous sclerosis complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Wataya-Kaneda M, Kiyohara E, Tanemura A, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I
  • 学会等名: The 36 th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Kyoto, Japan (Kyoto International Conference Center)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Turner症候群、Pseudo-Sjogren症候群の経過中に発症した皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫(SPTCL)の1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 辻知江、北場俊、小豆沢宏明、種村篤、谷守、金田眞理、片山一朗(大阪大), 福島健太郎(血液腫瘍内科)、菱谷好洋(同免疫アレルギー内科)
  • 学会等名: 日本皮膚科学会大阪地方会第428回学術大会
  • 発表場所: 大阪(大阪科学技術センター)
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Topical rapamycin therapy is effective for hypomelanotic macules arising in tuberous sclerosis complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Wataya-Kaneda M, Kiyohara E, Tanemura A, Nakamura A, Matsumoto S, Katayama I
  • 学会等名: IPCC 2011
  • 発表場所: Bordeaux、France (CEB Palais des conger)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 皮膚科の遺伝病-シグナル伝達病としての皮膚疾患- (2011)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 学会等名: 第197回大阪皮膚科症例検討会
  • 発表場所: 大阪(天王寺都ホテル)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] エベロリムスのTSC治療における位置づけ (2011)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 学会等名: TSC Medical Advisory Board Meeting
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Current Status in Japan, and Future Prospects (2011)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M
  • 学会等名: TSC Medical Advisory Board Meeting
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 内頸動脈海綿静脈洞瘻で発症した血管型Ehlers-Danlos症候群の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井克則, 豊田真吾, 小林真紀, 井間博之, 尾原信行, 早川航一, 岩本文徳, 川口哲, 若山暁, 金田眞理, 吉峰俊樹
  • 学会等名: 第26回日本脳神経血管内治療学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] Current Status in Japan, and Future Prospects (2010)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M.
  • 学会等名: TSC Medical Advisory Board Meeting in Japan
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] 内頸動脈海綿静脈洞瘻で発症した血管型Ehlers-Danlos症候群の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅井克則, 豊田真吾, 藤本康倫, 枝川光太朗, 早川航一, 星拓, 岩本文徳, 川口哲, 若山暁, 金田眞理, 吉峰俊樹
  • 学会等名: 2010年脳卒中学会総会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] 分節型神経線維腫症の合併が疑われた結節性硬化症の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村上有香子、金田眞理、田中まり、片山一朗
  • 学会等名: 第109回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 結節性硬化症のガイドライン (2010)
  • 著者名/発表者名: 金田真理
  • 学会等名: 第109回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 皮膚科外来におけるファブリー病の鑑別診断に関して (2010)
  • 著者名/発表者名: 金田真理
  • 学会等名: 第109回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
• [学会発表] 片山一朗 結節性硬化症の顔面血管線維腫に対するラパマイシン軟膏外用療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中まり、金田眞理、片山一朗
  • 学会等名: 第61回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 疾病と治療 (2010)
  • 著者名/発表者名: 金田眞理
  • 総ページ数: 271
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] 皮膚疾患を処置するための外用薬及びその用途 (2012)
  • 発明者名: 金田眞理
  • 権利者名: 大阪大学
  • 出願年月日: 2012-01-30
  • 外国
• [産業財産権] 皮膚疾患を処置するための外用薬およびその製造方法 (2012)
  • 発明者名: 金田眞理, 片山一朗
  • 権利者名: 大阪大学
  • 出願年月日: 2012-01-30
  • 外国
• [産業財産権] 皮膚疾患を治療する為の外用薬およびその利用 (2011)
  • 発明者名: 金田眞理、片山一朗
  • 権利者名: 国立大学法人大阪大学
  • 産業財産権番号: 2011-018273
  • 出願年月日: 2011-01-31