抗精神病薬シグナル伝達を利用した統合失調症の新たな治療標的分子の開発

• 研究課題/領域番号: 22591269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 服部 功太郎 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第3部, 室長 (50415569)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経科学 / 精神疾患 / 薬理学 / シグナル伝達 / 統合失調症 / 抗精神病薬 / Fynキナーゼ / D2受容体 / NMDA受容体

研究概要

抗精神病薬の引き起こすFynキナーゼ活性化の下流分子として新たに二つの分子を同定した。二つの分子のうち、一方については抗精神病薬投与によるリン酸化部位の同定も行った。また、統合失調症死後脳ではFynのタンパク質の発現が亢進していること、ドーパミン等の開口放出に関わるCADPS2のmRNA発現が亢進していることも見出した。さらに脳脊髄液を用いた解析ではFynの活性制御に関わるIL-6の増加、ドーパミンの代謝産物であるHVAの増加を見出した。以上のように、抗精神病薬のシグナル伝達に関わる分子群が新たに見出され、一部は統合失調症の分子病態に関わることが明らかとなった。治療標的になりうるか否かについては更に解析が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Increased cerebrospinal fluid interleukin-6 levels in patients with schizophrenia and those with major depressive disorder. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasayama D, Hattori K, Wakabayashi C, Teraishi T, Hori H, Ota M, et al
  • 雑誌名: J Psychiatr Res
  • NAID: 120007108262
  • 査読あり
• [雑誌論文] うつ病の脳脊髄液マーカー (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎,功刀浩
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244(5) ページ: 502-506
• [雑誌論文] Increased cerebrospinal fluid interleukin-6 levels in patients with schizophrenia and those with major depressive disorder. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasayama D
  • 雑誌名: J Psychiatr Res. 巻: 47 号: 3 ページ: 401-6
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2012.12.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] うつ病の脳脊髄液バイオマーカー (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244 ページ: 502-506
• [雑誌論文] Negative correlation between cerebrospinal fluid oxytocin levels and negative symptoms of male patients with schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama D, Hattori K, Teraishi T, Hori H, Ota M, Yoshida S, et al.
  • 雑誌名: Schizophr Res 巻: 139 (1-3) ページ: 201-6
  • NAID: 120007110619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood CADPS2DeltaExon3 expression is associated with intelligence and memory in healthy adults (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Tanaka H, Yamamoto N, Teraishi T, Hori H, Kinoshita Y, et al.
  • 雑誌名: Biol Psychol. 巻: 89 (1) ページ: 117-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative correlation between cerebrospinal fluid oxytocin levels and negative symptoms of male patients with schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama D
  • 雑誌名: Schizophr Res. 巻: 139 号: 1-3 ページ: 201-6
  • DOI: 10.1016/j.schres.2012.06.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood CADPS2ΔExon3 expression is associated with intelligence and memory in healthy adults (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 雑誌名: Biol Psychol 巻: 89 号: 1 ページ: 117-22
  • DOI: 10.1016/j.biopsycho.2011.09.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳脊髄液(CSF)からみた統合失調症のモノアミン代謝産物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎,寺石俊也,篠山大明,功刀浩
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 26(12) ページ: 1557-1563
• [雑誌論文] Expression of Ca(2) (+)-dependent activator protein for secretion 2 is increased in the brains of schizophrenic patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Tanaka H, Wakabayashi C, Yamamoto N, Uchiyama H, Teraishi T, et al.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 35(7) ページ: 1738-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Ca^<2+>-dependent activator protein for secretion 2 is increased in the brains of schizophrenic patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 巻: 35 号: 7 ページ: 1738-43
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic characterization of a new Grin1 mutant mouse generated by ENU mutagenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuse T
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 31 ページ: 1281-1291
  • 査読あり
• [学会発表] 精神疾患CSFバイオリソースの構築と躁うつ病のCSFアミン代謝産物の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、篠山大明、寺石俊也、功刀浩
  • 学会等名: 第31回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • 発表場所: 別府
• [学会発表] Analyses of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with bipolar disorder, major depression and schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sasayama D, Teraishi T, Kunugi H
  • 学会等名: The 2nd Meeting of East Asian Bipolar Forum
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
• [学会発表] Interleukin-6 levels in cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama D, Hattori K, Tanaka H, Hori H, Teraishi T, Ota M, Amano N, Kunugi H
  • 学会等名: The 3rd Schizophrenia International Research Society Conference Schizophrenia
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] Analyses of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sasayama D, Teraishi T, Fujii T, Tanaka H, Kunugi H
  • 学会等名: the 3rd Schizophrenia International Research Society Conference Schizophrenia
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] 精神疾患CSFバイオリソースの構築と躁うつ病のCSFアミン代謝産物の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎
  • 学会等名: 第31回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • 発表場所: ホテル別府パストラル
• [学会発表] Analyses of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with bipolar disorder, major depression and schizophrenia (2012)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: The 2nd East Asian Bipolar Forum
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂
• [学会発表] Analyses of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia and depression (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sasayama D, Teraishi T, Fujii T, Tanaka H, Kunugi H
  • 学会等名: 2nd Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] 統合失調症髄液中アミン代謝産物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、寺石俊也、篠山大明、吉田寿美子、岡本長久、石川正憲、有馬邦正、功刀浩
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 気分障害脳脊髄液中アミン代謝産物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、篠山大明、寺石俊也、吉田寿美子、功刀浩
  • 学会等名: 第30回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 統合失調症髄液中アミン代謝産物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、篠山大明、寺石俊也、田中治子、吉田寿美子、功刀浩
  • 学会等名: 第33回生物学的精神医学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Analyses of Fyn-tyrosine kinase and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in the post-mortem brains of schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Tanaka H, Wakabayashi C, Uchiyama H, Yamamoto N, Hori H, Teraishi T, Anima K, Kunugi H
  • 学会等名: 13th International Congress on Schizophrenia Research
  • 発表場所: Colorado, USA
• [学会発表] Analyses of Fyn-tyrosine kinase and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in the post-mortem brains of schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: 13th International Congress on Schizophrenia Research
  • 発表場所: The Broadmoor, Colorado springs, Colorado
• [学会発表] Analyses of monoamine metabolites in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia and depression (2011)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: 2^<nd> Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Grand Hilton, Seoul, Korea
• [学会発表] 統合失調症死後脳におけるNMDA受容体およびFynの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、田中治子、山本宜子、功刀浩
  • 学会等名: 第32回生物学的精神医学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] 統合失調症死後脳におけるNMDA受容体およびFynの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎
  • 学会等名: 第32回生物学的精神医学会
  • 発表場所: リーガロイアルホテル小倉(小倉)
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] 統合失調症・気分障害のゲノム・死後脳を用いたFynチロシンキナーゼの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎
  • 学会等名: 第29回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • 発表場所: 箱根パークス吉野(箱根)
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Analyses of fyn-tyrosine-kinase in the genome and post-mortem brains of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: XXIIV International College of Neuropsych opharmacology
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre(香港)
  • 年月日: 2010-06-09
• [学会発表] Evaluation of fyn-tyrosine kinase in the brains of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K
  • 学会等名: 2^<nd> Biennial Schizophrenia International Research Conference
  • 発表場所: Firenze Fiera Congress Center(イタリア)
  • 年月日: 2010-04-11
• [学会発表] Analyses of fyn-tyrosine-kinase in the genome and post-mortem brains of psychiatric disorders, (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Tanaka H, Uchiyama H, Yamamoto N, IIjima Y, Fujii T, Hori H, Teraishi T, Kinoshita Y, Matsuo J, Kawamoto Y, Arima K, Kunugi H
  • 学会等名: XXVII Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP) Congress
  • 発表場所: Hong Kong, China
• [学会発表] 統合失調症・気分障害のゲノム・死後脳を用いたFynチロシンキナーゼの解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、田中治子、山本宜子、内山博文、堀弘明、寺石俊也、木下裕紀子、松尾淳子、川本由実子、有馬邦正、樋口輝彦、功刀浩
  • 学会等名: 第29回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
  • 発表場所: 箱根
• [学会発表] Evaluation of fyn-tyrosine kinase in the brains of psychiatric disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Uchiyama H, Yamamoto N, IIjima Y, Fujii T, Hori H, Teraishi T, Tatsumi M, Omori M, Okamoto N, Arima K, Higuchi T, Kunugi H
  • 学会等名: 2nd Schizophrenia International Research Conference
  • 発表場所: Florence, Italy
• [図書] 気分障害患者の脳脊髄液(CSF)中モノアミン代謝産物、躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会編、「気分障害の薬理・生化学～うつ病の脳内メカニズム研究:進歩と挑戦」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎、寺石俊哉、篠山大明、功刀浩
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] 気分障害の薬理・生化学 ～うつ病の脳内メカニズム研究：進歩と挑戦 (2013)
  • 著者名/発表者名: 服部功太郎（分担）
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 医薬ジャーナル