直腸癌転移再発制御を目指した癌幹細胞の放射線誘導性上皮間葉移行の分子生物学的研究

• 研究課題/領域番号: 22591484
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 田中 光司 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (10345986)
• 研究分担者: 井上 靖浩 三重大学, 医学部付属病院, 講師 (20324535) ; 三木 誓雄 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (50242962) ; 楠 正人 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192026)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 小腸大腸肛門外科学 / 直腸癌 / 化学放射線療法 / 癌幹細胞 / 上皮間葉移行 / 大腸癌 / 二光子レーザー顕微鏡

研究概要

我々は化学放射線療法に抵抗し遺残した癌細胞の中に癌幹細胞が多く含まれているとの仮説を立て、遺残癌細胞の分子生物学的特徴が直腸癌化学放射線療法後の遠隔転移再発や予後に関連し、術前化学放射線療法によって刺激を受けた癌細胞の一部が上皮間葉移行をきたし転移能を獲得しているのではないかと考えた。化学放射線療法に抵抗性を示したと考えられる遺残癌細胞では、CD133やLgr5(幹細胞マーカー)、GLUT1(糖代謝)やHIF1a(組織低酸素)の発現は再発や予後不良と関連していた。またTSやDPD(5-FU抵抗性マーカー)の発現は再発と関連していた。遺残癌細胞周囲の間質細胞では、CXCR4やCXCL12(癌増殖、浸潤、転移と関連)やFAP-αやSDF-1(cancer-associated fibroblasts関連)の発現は再発や予後と関連していた。Neurotrophic receptor tropomyosin related kinase (TrkB)高発現大腸癌ではE-cadherinの発現が低く予後不良であり、TrkBが大腸癌細胞の上皮間葉移行を誘導した。放射線照射が大腸癌細胞の上皮間葉移行を誘導し、移動能、浸潤能を増強した。放射線照射後の生存(遺残)細胞ではCD133の発現が上昇し、放射線照射が大腸癌細胞の上皮間葉移行を誘導し、照射後遺残細胞にCD133発現陽性細胞が多く存在していることが示唆された。今後も、大腸癌肝転移巣における癌幹細胞の振る舞いや癌幹細胞の上皮間葉移行の関与を形態学的および分子生物学的に検討する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5 expression in ductular reactions after chemotherapy for metastatic colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Uchida K, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 84-90
  • NAID: 10031183461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant correlation between LKB1 and LGR5 gene expression and the association with poor recurrence-free survival in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Inoue Y, Tanaka K, Toiyama Y, Kawamura M, Okugawa Y, Okigami M, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: JCancer Res Clin Oncol 巻: 139 ページ: 131-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5 expression in ductular reactions after chemotherapy for metastatic colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, et al
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43 号: 1 ページ: 84-90
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01048.x
  • NAID: 10031183461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of LGR5 and CD44 expression in locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Inoue Y, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41 ページ: 1643-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo real-time imaging of chemotherapy response on the liver metastatic tumor microenvironment using multiphoton microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Okigami M, Toiyama Y, Morimoto Y, Matsushita K, Kawamura M, Hashimoto K, Saigusa S, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mohri Y, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 1822-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital imaging of gastrointestinal diseases in preclinical models using two-photon laser scanning microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Toiyama Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mohri Y, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 43 ページ: 123-9
  • NAID: 10031167976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of tumor regression grade in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Okugawa Y, Hiro J, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 855-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of MACC1 and MET expression in rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Okugawa Y, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 1527-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] High TrkB expression levels are associated with poor prognosis and EMT induction in colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Tanaka K, Toiyama Y, Saigusa S, Inoue Y, Uchida K, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 ページ: 775-84
  • NAID: 10030962144
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL5, a promoter of cell proliferation, migration and invasion, is a novel serum prognostic marker in patientswith colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Toiyama Y, Tanaka K, Saigusa S, Okugawa Y, Hiro J, Uchida K, Mohri Y, Inoue Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 48 ページ: 2244-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo time-course imaging of tumor angiogenesis in colorectal liver metastases in the same living mice using two-photon laser scanning microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Morimoto Y, Toiyama Y, Matsushita K, Kawamura M, Koike Y, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Araki T, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 2012 ページ: 265487-265487
  • NAID: 120003596966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of glucosetransporter-1 (GLUT1) gene expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Okugawa Y, Fujikawa H, Matsushita K, Uchida K, Inoue Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 42 ページ: 460-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TS and DPD mRNA levels on formalin-fixed paraffin-embedded specimens as predictors for distant recurrence of rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Koike Y, Okugawa Y, Yokoe T, Inoue Y, Kobayashi M, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 105 ページ: 529-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation induces epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto A, Yokoe T, Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27 ページ: 51-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of HGF/cMET expression prevents distant recurrence of rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Fujikawa H, Matsushita K, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Mohri Y, Kusunoki M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 583-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital dual-colored visualization of colorectal liver metastasis in living mice using two photon laser scanning microscopy (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Morimoto Y, Toiyama Y, Okugawa Y, Inoue Y, Uchida K, Kimura K, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Microsc Res Tech 巻: 75 ページ: 307-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profiles of tumor regression grade in locally advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, et al
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 28 号: 3 ページ: 855-861
  • DOI: 10.3892/or.2012.1863
  • 査読あり
• [雑誌論文] High TrkB expression levels are associated with poor prognosis and EMT induction in colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa H, Tanaka K, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 47 号: 7 ページ: 775-784
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0532-0
  • NAID: 10030962144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of radiation-induced CD133 expression in residual rectal cancer cells after chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: AYA KAWAMOTO, KOJI TANAKA, SUSUMU SAIGUSA, YUJI TOIYAMA, YUHKI MORIMOTO, HIROYUKI FUJIKAWA, TAKASHI IWATA, KOHEI MATSUSHITA, TAKESHI YOKOE, HIROMI YASUDA, YASUHIRO INOUE, CHIKAO MIKI, MASATO KUSUNOKI
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital three-dimensional dynamic pathology of experimental colitis in living mice using two-photon laser scanning microscopy (2011)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Y, Tanaka K, Toiyama Y, Inoue Y, Araki T, Uchida K, Kimura K, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg 巻: 15 ページ: 1842-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo real-time two-photon microscopic imaging of platelet aggregation induced by selective laser irradiation to the endothelium created in the beta-actin-green fluorescent protein transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike Y, Tanaka K, Okugawa Y, Morimoto Y, Toiyama Y, Uchida K, Miki C, Mizoguchi A, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Thromb Thrombolysis 巻: 32 ページ: 138-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts correlate with poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Fujikawa H, Matsusita K, Kawamura M, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 655-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of CD133 and hypoxia inducible factor-1α gene expression in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Koike Y, Fujikawa H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Clin Oncol (R Coll Radiol) 巻: 23 ページ: 323-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] TS and DPD mRNA levels on formalin-fixed paraffin-embedded specimens as predictors for distant recurrence of rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Saigusa S, Toiyama Y, Koike Y, Okugawa Y, Yokoe T, Inoue Y, Kobayashi M, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Sure Oncol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical features of CD133 expression: association with resistance to chemoradiotherapy in rectal cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Tanaka K, Toiyama Y, Yokoe T, Okugawa Y, Kawamoto A, Yasuda H,Morimoto Y, Fujikawa H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 24 ページ: 345-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal CXCR4 and CXCL12 expression is associated with distant recurrence and poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy (2010)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Kawamoto A, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 17 ページ: 2051-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital imaging of DSS-induced cecal mucosal damage in GFP-transgenic mice using two-photon microscopy (2010)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Mizoguchi A, Okugawa Y, Koike Y, Morimoto Y, Araki T, Uchida K, Tanaka K, Nakashima H, Hibi M, Kimura K, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 544-53
  • NAID: 120002777869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal CXCR4 and CXCL12 expression is associated with distant recurrence and poor prognosis in rectal cancer after chemoradiotherapy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saigusa S, Toiyama Y, Tanaka K, Yokoe T, Okugawa Y, Kawamoto A, Yasuda H, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 17 ページ: 2051-2058
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Role of Cytoreduction as a Multidisciplinary Treatment Modality for Metastatic Colorectal Cancer. Colorectal Cancer : Risk, Diagnosis and Treatments. Ed : Julianne E.Jenkins. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yasuhiro Inoue, Masato Kusunoki
  • 雑誌名: Nova Publishers, New York 巻: Chapter 5, 4th quarter ページ: 161-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravital imaging of DSS-induced cecal mucosal damage in GFP-transgenic mice using two-photon microscopy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Mizoguchi A, Okugawa Y, Koike Y, Morimoto Y, Araki T, Uchida K, Tanaka K, Nakashima H, Hibi M, Kimura K, Inoue Y, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 45 ページ: 544-553
  • NAID: 120002777869
  • 査読あり
• [学会発表] Koji Tanaka, Masato Okigami, Yuji Toiyama, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Kiyoshi Hashimoto, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Junichiro Hiro, Yasuhiro Inoue, Keiichi Uchida, Toshimitsu Araki, Yasuhiko Mohri, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki (2012)
  • 著者名/発表者名: In vivo real-time imaging of tumor microcirculatory alterations in colorectal liver metastatic xenografts by chemotherapy using multiphoton microscopy.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e21053)
  • 学会等名: 2012 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] K. Tanaka, Y. Morimoto, Y. Toiyama, S. Saigusa, Y. Okugawa, Y. Inoue, K. Uchida, K. Matsushita, M. Kawamura, A. Mizoguchi, M. Kusunoki (2012)
  • 著者名/発表者名: Intravital evaluation of time-course efficacy of anticancer drugs on colorectal liver metastases in the same living mice using two-photon laser scanning microscopy.J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10621)
  • 学会等名: 2011 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Time-series assessment of 5-fluorouracil efficacy on murine colorectal liver metastasis model using intravital multiphoton microscopy (2432) (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Masato Okigami, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Kiyoshi Hashimoto, Yuji Toiyama, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Yuhki Koike, Yasuhiro Inoue,Toshimitsu Araki, Keiichi Uchida, Yasuhiko Mohri, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki
  • 学会等名: AACR 103rdAnnual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 2012-04-04
• [学会発表] 化学放射線療法後の遺残食道癌細胞における抗癌剤感受性遺伝子発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中光司
  • 学会等名: 第66回日本食道学会学術集会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 招待講演
• [学会発表] Intravital dual-colored visualization of colorectal liver metastasis formation in the living mice using two photon laser scanning microscopy (5278) (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yuhki Morimoto, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Yuji Toiyama, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Yuhki Koike, Yasuhiro Inoue, Chikao Miki, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki.
  • 学会等名: AACR 102ndAnnual Meeting 2011
  • 発表場所: Orlando, Florida
  • 年月日: 2011-04-06
• [学会発表] Intravital evaluation of time-course efficacy of anti-cancer drugs on colorectal liver metastases in the same living mice using two-photon laser scanning microscopy (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yuhki Morimoto, Yuji Toiyama, Susumu Saigusa, Yoshinaga Okugawa, Yasuhiro Inoue, Keiichi Uchida, Kohei Matsushita, Mikio Kawamura, Akira Mizoguchi, Masato Kusunoki
  • 学会等名: The 2011 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, IL
• [学会発表] The role of cytoreduction for metastatic and recurrent colorectal cancer in the era of multidisciplinary treatments.J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstre14091) (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Tanaka, Y. Inoue, Y. Toiyama, J. Hiro, T. Iwata, S. Saigusa, M. Ohi, C. Miki, S. Kageyama, M. Kusunoki
  • 学会等名: 2010 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, Illinois
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] Koji Tanaka, Yuhki Morimoto, Yuji Toiyama, Hiromi Yasuda, Susumu Saigusa, Takeshi Yokoe, Toshimitsu Araki, Yasuhiro Inoue, Chikao Miki, Masato Kusunoki. (2010)
  • 著者名/発表者名: cell transcription factors on colorectal carcinoma and adenoma in familial adenomatous polyposis (3358)
  • 学会等名: AACR 101stAnnual Meeting 2010
  • 発表場所: Washington, D.C
  • 年月日: 2010-04-21
• [学会発表] The role of cytoreduction for metastatic and recurrent colorectal cancer in the era of multidisciplinary treatments (2010)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yasuhiro Inoue, Yuji Toiyama, Junichiro Hiro, Takashi Iwata, Susumu Saigusa, Masaki Ohi, Chikao Miki, Shinichi Kageyama, Masato Kusunoki
  • 学会等名: 2010 ASCO Annual Meeting
  • 発表場所: CHICAGO, IL
• [図書] 消化器疾患最新の治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅野健太郎III-C-12. 大腸ポリープ・ポリポーシス田中光司、楠 正人
  • 出版者: 編集 上西紀夫/編集井廻道夫/編集南江堂
• [図書] Clinical Significance of Putative Cancer Stem Cells in Residual Cancer Cells After Chemoradiotherapy for Rectal Cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yasuhiro Inoue, Yuji Toiyama, Keiichi Uchida, Chikao Mikiand Masato Kusunoki.
  • 出版者: ISBN 978-953-307-580-8
• [図書] The Role of Cytoreduction as a Multidisciplinary Treatment Modality for Metastatic Colorectal Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Tanaka, Yasuhiro Inoue, Masato Kusunoki
  • 出版者: Koji Tanaka, Yasuhiro Inoue, Masato Kusunoki
• [図書] Clinical Significance of Putative Cancer Stem Cells in Residual Cancer Cells After Chemoradiotherapy for Rectal Cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Inoue Y, Toiyama Y, Uchida K, Miki C, Kusunoki M
  • 出版者: InTech
• [図書] 特集:進行癌の治療戦略 6.進行直腸癌の治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中光司、井上靖浩、問山裕二、三木誓雄、楠正人
  • 出版者: 南江堂