| 研究課題/領域番号 |
22591554
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
胸部外科学
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
渡邉 淳 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10307952)
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| 研究期間 (年度) |
2010 – 2012
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| 研究課題ステータス |
完了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 心臓大血管外科学 / 家族性大動脈瘤 / 血管型エーラス・ダンロス 症候群 / 変異型 / RNAi / COL3A1 / 血管型エーラス・ダンロス症候群 / コラーゲン |
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| 研究概要 |
血管型エーラス・ダンロス症候群(血管型EDS,エーラス・ダンロス症候群IV型)は、血管や管腔臓器に特異的に発現するIII型コラーゲン(COL3A1)の片方のアレルの遺伝子変異で発症する.本症候群は血管破裂、消化管破裂、子宮破裂を合併し、時に突然死を呈する常染色体優性遺伝病であり,他のエーラス・ダンロス症候群と異なる疾患群と考えられている。現在のところ、根本的な治療法はなく対症療法が主となっている.本研究では血管型EDSのCOL3A1変異型(グリシン変異、splicing変異)ごとに、COL3A1変異アレルに対するRNAi(RNA interference)による発現抑制効果を検討し、これまで治療法のない血管型EDSに対する治療の可能性について臨床応用に向けた基礎的研究成果を集積することを目的とした.それぞれの変異型に対して変異部位特異的なsiRNAを作成し、変異線維芽細胞に導入した。Splicing変異においては、変異mRNAの発現を特異的に80%以上減少することができた。さらに、コラーゲンの発現増加に関わるLysyl oxidase(LOX)の発現ベクターをsiRNAと同時に導入したところ正常COL3A1の発現の増加を認めた。その後、グリシン変異、splicing変異によるdominantnegat iveメカニズム以外に、haploinsufficiencyを来すナンセンス変異に対しては、Lysyloxidase(LOX)を導入することで正常COL3A1の発現の増加を認めた。新たにsplicing異常をきたすを来す変異を同定し、スプライスを人工的に起こす発現ベクターを構築し、in vitro変異評価できるシステムを構築した。
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