転写因子CIZによる副甲状腺ホルモンの骨への作用の制御

• 研究課題/領域番号: 22591680
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中元 哲也 東京医科歯科大学, 歯と骨のGCOE拠点, GCOE拠点形成特任教員 (90334383)
• 研究分担者: 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨・軟骨代謝学 / 骨粗鬆症 / CIZ / PTH / BMP / 副甲状腺ホルモン / 骨形成 / PPR

研究概要

当研究においては、BMPの抑制因子であるCIZのPTHシグナルへの関与について、解析した。PTH/PTHrP受容体の恒常活性型を骨芽細胞/象牙芽細胞にて発現しているcaPPRマウスと、同じく骨量増加の表現型をもつCIZノックアウトマウスを掛けあわせて、さらなる骨量増加の表現型が得られてたため、caPPR-CIZKOマウスの解析を行うことを目的としている。
caPPR-CIZKOマウスの繁殖に関しては、caPPRマウスが弱いことと、CIZKOマウスに過去に報告したように精巣の異常があるため、困難であったが、caPPR-CIZKOおよびそのコントロール各群の計8群について、♂、♀それぞれ6例から10例のマウス検体を得た。
細胞培養の系では、骨芽細胞様細胞株MC-3T3E1細胞において、PPRの下流シグナルであるCRE(cAMPresponseelement)を介した転写活性化を見るため、pCRE-Lucベクターでルシフェラーゼアッセイを行った。CIZを大量発現させた場合には、当初PPRによるCREの活性化が軽減される傾向があったが、その後の繰り返し実験の結果、ほぼ軽減はされないという結論に至った。CIZがBMPシグナルの阻害因子であること、PTHがBMPシグナルを亢進するという報告があることから、CIZの作用は、PTHのCRE活性化作用そのものではなく、PTHからBMPへ至り骨形成につながる経路の側にあるものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Nck1 Deficiency Accelerates Unloading-Induced Bone Loss (2013)
  • 著者名/発表者名: Aryal A. C. S, Miyai K, Hayata T, Notomi T, Nnakamoto T, Pawson T, Ezura Y, Noda M.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 228 号: 7 ページ: 1397-403
  • DOI: 10.1002/jcp.24317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoblastic differentiation enhances expression of TRPV4 that is required for calcium oscillation induced by mechanical force (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Notomi T, Miyajima D, Mizoguchi F, Hayata T, Nakamoto T, Hanyu R, Kamolratanakul P, Mizuno A, Suzuki M, Ezura Y, Izumi Y, Noda M
  • 雑誌名: Bone 巻: 54 ページ: 172-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type VI collagen deficiency induces osteopenia with distortion of osteoblastic cell morphology (2012)
  • 著者名/発表者名: Izu, Y., Ezura, Y., Mizoguchi, F., Kawamata, A., Nakamoto, T., Nakashima, K., Hayata, T., Hemmi, H., Bonaldo, P., and Noda, M
  • 雑誌名: Tissue & cell 巻: 44 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.tice.2011.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIZ/NMP4 is expressed in B16 melanoma and forms a positive feedback loop with RANKL to promote migration of the melanoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, T., Nakamoto, T., Hemmi, H., Kitazawa, S., Kitazawa, R., Notomi, T., Hayata, T., Ezura, Y., Amagasa, T., and Noda, M
  • 雑誌名: Journal of cellular physiology 巻: 227 号: 7 ページ: 2807-2812
  • DOI: 10.1002/jcp.24066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anabolic action of parathyroid hormoneregulated by the beta2-adrenergic receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Wehbi VL, Hayata T, Moriya S, Feinstein TN, Ezura Y, Nagao M, Saita Y, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Schipani E, Takeda S, Kaneko K, Kurosawa H, Karsenty G, Kronenberg HM, Vilardaga JP, Noda M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109 ページ: 7433-7438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profilin1 regulates sternum development and endochondral bone formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyajima D, Hayata T, Suzuki T, Hemmi H, Nakamoto T, Notomi T, Amagasa T, Bottcher RT, Costell M, Fassler R, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 40 ページ: 33545-33553
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.329938
• [雑誌論文] Anabolic action of parathyroid hormone regulated by the beta2-adrenergic receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanyu, R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109 号: 19 ページ: 7433-7438
  • DOI: 10.1073/pnas.1109036109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Per-1 is a specific clock gene regulated byparathyroid hormone (PTH) signaling in osteoblasts and is functional for the transcriptional events induced by PTH (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanyu, R., Hayata, T., Nagao, M., Saita, Y., Hemmi, H., Notomi, T., Nakamoto, T., Schipani, E., Knonenbery, H., Kaneko, K., Kurosawa, H., Ezura, Y., Noda, M
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112 号: 2 ページ: 433-438
  • DOI: 10.1002/jcb.22957
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schnurri-2 deficiency counteracts against bone loss induced by ovariectomy (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao, M., Saita, Y., Hanyu, R., Hemmi, H., Notomi, T., Hayata, T., Nakamoto, T., Nakashima, K., Kaneko, K., Kurosawa, H., Ishii, S., Ezura, Y., Noda, M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226 号: 3 ページ: 573-538
  • DOI: 10.1002/jcp.22521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanogel-Based Scaffold Delivery of Prostaglandin E2 Receptor-Specific Agonist in Combination With a Low Dose of Growth Factor Heals Critical-Size Bone Defects in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: P.Kamolratanakul, et al
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatism 巻: 63 号: 4 ページ: 1021-1033
  • DOI: 10.1002/art.30151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin deficiency enhances parathyroid hormone/ parathyroid hormone related peptide receptor (PPR) signaling-induced alteration in tooth formation and odontoblastic morphology (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita, M., Ono N., Miyai, K., Nakagawa, T., Hanyu, R., Nagao, M.,Kamolratanakul, P., Notomi, T., Rittling, S. R., Denhardt, D. T., Kronenberg, H. M., Ezura, Y., Hayata, T., Nakamoto, T., and Noda, M
  • 雑誌名: Tissue & cell 巻: 43 号: 3 ページ: 196-200
  • DOI: 10.1016/j.tice.2011.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MURF1 deficiency suppresses unloading-induced effects on osteoblasts and osteoclasts to lead to bone loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Sorimachi H, Takeda S, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112(12) 号: 12 ページ: 3525-30
  • DOI: 10.1002/jcb.23327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cas-L regulates myeloid cell motility and suppresses progression of leukemia induced by p210Bcr/Abl (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 12 ページ: 2109-2117
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02066.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathetic control of bone mass regulated by osteopontin (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao, M., Feinstein, T. N., Ezura, Y., Hayata, T., Notomi, T., Saita, Y., Hanyu, R., Hemmi, H., Izu, Y., Takeda, S., Wang, K., Rittling, S., Nakamoto, T., Kaneko, K., Kurosawa, H., Karsenty, G., Denhardt, D. T., Vilardaga, J. P., and Noda, M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 号: 43 ページ: 17767-17772
  • DOI: 10.1073/pnas.1109402108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanogel-based scaffold delivery of prostaglandin E(2)receptor-specific agonist in combination with a low dose of growth factor heals critical-size bone defects in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamolratanakul P, Hayata T, Ezura Y, Kawamata A, Hayashi C, Yamamoto Y, Hemmi H, Nagao M, Hanyu R, Notomi T, Nakamoto T, Amagasa T, Akiyoshi K, Noda M
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 1021-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Per-1 is a specific clock gene regulated by parathyroid hormone(PTH)signaling in osteoblasta and is functional for the tranacriptional events induced by PTH. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanyu R, Hayata T, Nagao M, Saita Y, Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Schipani E, Knonenbery H, Kaneko K, Kurosawa H, Ezura Y, Noda M.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112 ページ: 433-438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schnurri-2 deficiency counteracts against bone lose induced by ovariectomy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Saita Y, Hanyu R, Hemmi H, Notomi T, Hayata T, Nakamoto T, Nakashima K, Kaneko K, Kurosawa H, Ishii S, Ezura Y, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 226 ページ: 573-578
  • 査読あり
• [学会発表] Chondrocyte Metabolism in Inflammatory Arthritis is regulated by CIZ (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Nakamoto, Takayuki Motoyoshi, Tasuku Hada, Makiri Kawasaki, Tomomi Sakuma, Tadayoshi Hayata, Yoichi Ezura, Masaki Noda
  • 学会等名: ASBMR 2012 Annual Meeting
  • 発表場所: ミネアポリス、米国
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] Kronenberg、 野田政樹PTHの骨形成促進作用はシャトリン グタンパク質CIZによって抑制される (2012)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、平林恭子、AlexanderValentinitsch、川崎真希理、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、ErnestinaSchipani、Henry M
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2012-07-21
• [学会発表] PTHの骨形成促進作用はシャトリングタンパク質CIZによって抑制される (2012)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Molecular mechanism of CIZ actions to exacerbate inflammation in serum-induced arthritis based on formation of positive feedback loop with IL-1 beta (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T,.Motoyoshi T, Kawasaki M, Sakuma T, Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: ASBMR2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, SanDiego, CA USA
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Role of CIZ in melanoma activity for metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Notomi T, Nakamoto T, Hayata T, Ezura Y, Sakuma T, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA USA
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Molecular mechanism of CIZ actions to exacerbate inflammation in serum-induced arthritis based on formation of positive feedback loop with IL-1 beta (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto T, Motoyoshi T, Kawasaki M, Sakuma T, Hayata T, Ezura Y, Noda M
  • 学会等名: ASBMR 2011 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, CA USA
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] CIZ と IL-1ssは相互に発現を誘導し、 関節炎に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、元吉貴之、川崎真希理、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 軟骨細胞ATDC5において炎症誘導因子LPSはIL-1ssによるCIZ発現を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 川崎真希理、中元哲也、納富拓也、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] CIZとIL-1βは相互に発現を誘導し、関節炎に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、元吉貴之、川崎真希理、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] 軟骨細胞ATDC5において炎症誘導因子LPSはIL-1βによるCIZ発現を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 川崎真希理、中元哲也、納富拓也、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] CIZは悪性黒色腫細胞の転移に促進的に働く (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐久間朋美,中元哲也,宮井健太郎,辺見弘明,天笠光雄,早田匡芳,江面陽一,野田政樹
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] CIZは悪性黒色腫細胞の転移に促進的に働く (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐久間朋美, 中元哲也, 宮井健太郎, 辺見弘明, 天笠光雄, 早田匡芳, 江面陽一, 野田政樹
  • 学会等名: BMB 2010
  • 発表場所: ポートピアホテル(神戸)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] CIZ Express ion is Enhanced by Inflammatory Stimu lation and Transcriptionally Regulates t he RANKL Promoter (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamoto, T. Hada, T. Motoyoshi, T.Sakuma, T. Hayata, Y. Ezura, R. Kitaza wa, S Kitazawa, M Noda
  • 学会等名: ASBMR 2010
  • 発表場所: コンベンションセンター (トロント、カナダ)
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] CIZ Expression is Enhanced by Inflammatory Stimulation and Transcriptionally Regulates the RANKL Promoter (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Nakamoto, T.Hada, T.Motoyoshi, T.Sakuma, T.Hayata, Y.Ezura, R.Kitazawa, Sohei Kitazawa, Masaki Noda
  • 学会等名: ASBMR 2010
  • 発表場所: コンベンションセンター(トロント、カナダ)
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] CIZの欠損は、関節炎進展を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中元哲也、羽田佑、元吉貴之、佐久間朋美、早田匡芳、江面陽一、野田政樹
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2010-07-21
• [図書] Tetsuya Nakamoto, Takuya Notomi and Yoichi Ezura Mechanosensing Biology: Mechanical Stress and Bone Springer (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Noda
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Tadayoshi Hayata
• [図書] Mechanosensing Biology: Mechanical Stress and Bone (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Noda, Tadayoshi Hayata, Tetsuya Nakamoto, Takuya Notomi, Yoichi Ezura
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Springer