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四肢前後軸を形成する転写ネットワークの解析

研究課題

研究課題/領域番号 22591696
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関独立行政法人国立成育医療研究センター

研究代表者

横山 成俊  独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (90511080)

研究分担者 淺原 弘嗣 (浅原 弘嗣)  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 客員研究部長 (70294460)
五十嵐 ありさ  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 研究員 (60572998)
味八木 茂  独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 研究員 (10392490)
研究期間 (年度) 2010-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 採択後辞退 (2012年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2010年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード骨・軟骨代謝 / 転写因子 / 四肢 / 肢芽 / 骨・軟骨代謝学
研究概要

多指症を含む四肢の形成疾患は、ヒトでは1000人に一人といった高頻度で生じ、ヒトの先天性疾患としては最も報告例の多い疾患である。現在までに多指症として221の症候群が報告されているが、原因遺伝子として記載されているのはわずかに15遺伝子のみであり、さらなる研究の進展が望まれている。
我々はヒト多指症の原因遺伝子の候補としてIrx3に注目し、マウス胚を用いて解析を行った。Irx3ノックアウトマウスを作製し、その表現型を調べたところ、後肢特異的に多指を生じることが明らかになった。ここで観察された多肢形成の様式には、親指の前側に第一指様の多肢を生じるパターンと第二指様の多肢を生じるパターンの2つが同程度の割合で混在していた。
次にこれまでに前後軸形成に関わることが知られている遺伝子についてqRT-PCR法を用いて解析を行ったところ、Irx3ノックアウトマウスにおいては、Alx4の発現量が半分程度に減少しており、またFGF4、Gremlin、dHand、Ptch1、Hoxd13、Hoxd10などの遺伝子について発現量が増加していることを明らかにした。Alx4は軸前多肢変異マウス(Strong's luxoid)の原因遺伝子であり、Alx4ヘテロマウスでは、後肢特異的に軸前多肢(第二指様)を生じることが知られている。
In situハイブリダイゼーション法を用いてこれらの遺伝子の発現領域の変化を調べたところ、Shhについては、一部の肢芽において、前側領域に異所的に発現していることを確認した。またFGF4、Gremlinについてもその発現領域が前側まで拡大していることが確認できた。
以上の研究結果を総合すると、新規転写因子Irx3は四肢前後軸形成に必須の分子ネットワークの一部を構成しており、またヒトの多指症の原因遺伝子の一つとなっている可能性を明らかにした。

報告書

(2件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2011 2010

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] DNA binding-dependent glucocorticoid receptor activity promotes adipogenesis via Kriippel-like factor 15 gene expression2011

    • 著者名/発表者名
      Asada M, et al.
    • 雑誌名

      Laboratory investigation a journal of technical methods and pathology

      巻: 91(2) ページ: 203-215

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Developmental expression of sorting nexin 3 in the mouse central nervous system2011

    • 著者名/発表者名
      Mizutani R, et al.
    • 雑誌名

      Gene expression patterns : GEP

      巻: 11(1-2) ページ: 33-40

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Mohawk homeobox gene is a critical regulator of tendon differentiation2010

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

      巻: 107(23) ページ: 10538-10542

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MicroRNA-140 plays dual roles both in cartilage development and homeostasis2010

    • 著者名/発表者名
      Miyaki S, et al.
    • 雑誌名

      Genes & development

      巻: 24(11) ページ: 1173-1185

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] A systems approach reveals that the musculoskeletal tissues development and homeostasis network2011

    • 著者名/発表者名
      Asahara H
    • 学会等名
      BRIC-GARN 2011 1^<st> Bio-Rheumatology International Congress Tokyo, 8^<th> GARN Meeting Tokyo
    • 発表場所
      ヒルトン東京ベイ(千葉県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] システムアプローチによる運動器の発生と再生メカニズム解明2011

    • 著者名/発表者名
      浅原弘嗣
    • 学会等名
      第26回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 発表場所
      ベイシア文化ホール,他(群馬県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Transcriptional network regulating development of musculoskeletal systems2011

    • 著者名/発表者名
      Asahara H
    • 学会等名
      Exciting Biologies : Cellular development : Biology at the interface
    • 発表場所
      RIKEN Center for Developmental Biology(兵庫県)
    • 年月日
      2011-09-29
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A systems approach reveals that the locomotive systems development and homeostasis network2011

    • 著者名/発表者名
      浅原弘嗣
    • 学会等名
      日本発生生物学会第44回大会(APDBN共催)
    • 発表場所
      沖縄コンベンションセンター(沖縄県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-05-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A systems approach reveals that the locomotive systems development and homeostasis network2010

    • 著者名/発表者名
      Yokoyama S, et al.
    • 学会等名
      The 16^<th> Takeda Foundation Symposium on Bioscience Casting light on life
    • 発表場所
      シェラトン都ホテル東京(東京都)
    • 年月日
      2010-12-01
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] EMBRYS構築によるRp58を介した筋分化ネットワークの解明2010

    • 著者名/発表者名
      横山成俊
    • 学会等名
      第11回運動器科学研究会
    • 発表場所
      万平ホテル軽井沢(長野県)
    • 年月日
      2010-09-10
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 指骨長・指骨数に異常をもたらす原因遺伝子の解析を通した指骨形成機構へのアプローチ2010

    • 著者名/発表者名
      関亮平, 他
    • 学会等名
      日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
    • 発表場所
      ホテル松島大観荘(宮城県)
    • 年月日
      2010-06-07
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] システムアプローチによる新規の筋分化抑制因子RP58の同定とその解析2010

    • 著者名/発表者名
      横山成俊, 他
    • 学会等名
      日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
    • 発表場所
      ホテル松島大観荘(宮城県)
    • 年月日
      2010-06-07
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2010-08-23   更新日: 2019-07-29  

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