卵巣癌に対する S100A4 を標的とした新しい治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 22591850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 堀内 晶子 信州大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (80334895)
• 研究分担者: 菊地 範彦 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (50447728) ; 布施谷 千穂 信州大学, 医学部附属病院, 助教(診療) (50447736) ; 塩沢 丹里 信州大学, 医学部, 教授 (20235493)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 分子標的薬 / S100A4

研究概要

卵巣癌における S100A4 発現亢進は、 S100A4 遺伝子の promoter から intron 領域の-4 から+248領域に存在する Hypoxia Response Element が重要であり、低酸素環境が S100A4 発現亢進に影響していると考えられる。次に 10000 種化合物を含む化合物ライブラリーを用い、S100A4 遺伝子の転写抑制作用が強い化合物を見出すスクリーニングを行い、これまでに 6 種の化合物が有意に S100A4 転写活性を抑制することを見出した。 これらは新たな分子標的薬の候補化合物と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness via the binding of HIF-1α to a hypoxia-induced, methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Hayashi T, Kikuchi N, Hayashi A, Fuseya C, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 131 ページ: 1755-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of Notch signalling molecules and their involvement in the invasiveness of endometrial carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Y, Horiuchi A, Miyamoto T, Kashima H, Suzuki A, Shiozawa T
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 60 ページ: 826-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of pelvic inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C, Horiuchi A, Hayashi A, Suzuki A, Miyamoto T, Hayashi T, Shiozawa T
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 43 ページ: 1964-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌発生の自然史リスク因子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、 塩沢丹里
  • 雑誌名: 日本臨床 2012 年増刊 婦人科がん-最近の研究動向 ページ: 465-8
• [雑誌論文] Type-specific roles of histone deacetylase (HDAC) overexpression in ovarian carcinoma: HDAC1 enhances cell proliferation and HDAC3 stimulates cell migration with downregulation of E-cadherin (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A, Horiuchi A, Kikuchi N, Hayashi T, Fuseya C, Suzuki A, Konishi I, Shiozawa T
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 127 ページ: 1332-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of LMP2 as an anti-oncogenic factor in human uterine leiomyosarcoma: morphological significance of calponin h1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T,Horiuchi A,Sano K,Hiraoka N,Kasai M,Ichimura T,Sudo T,Nishimura R,Ishiko O,Shiozawa T,Kanai Y,Yaegashi N,Aburatani H,Konishi I.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 号: 13 ページ: 1824-31
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.05.029
  • NAID: 120007110569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of pelvic inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C, Horiuchi A, Hayashi A, Suzuki A, Miyamoto T, Hayashi T, Shiozawa T.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 43 号: 11 ページ: 1964-72
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural history and risk factors of ovarian cancer development (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A,Shiozawa T.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 70 ページ: 465-8
• [雑誌論文] Hypoxia up regulates ovarian cancer invasiveness via the binding of HIF-1αto a hypoxia-induced, methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi A, Hayashi T, Kikuchi N, Hayashi A, Fuseya C, Shiozawa T, Konishi I.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 27 号: 8 ページ: 755-67
  • DOI: 10.1002/ijc.27448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of pelvic inflammation-related mismatch repair abnormalities and microsatellite instability in the malignant transformation of ovarian endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C, Horiuchi A, et al
  • 雑誌名: Human pathology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Approach to Uterine Leiomyosarcoma : LMP2-Deficient Mice as an Animal Model of Spontaneous Uterine Leiomyosarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Horiuchi A, Sano K, Hiraoka N, Kanai Y, Shiozawa T, Tonegawa S, Konishi I.
  • 雑誌名: Sarcoma 巻: 2011 ページ: 476498-476498
  • DOI: 10.1155/2011/476498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of LMP2 as tumor-suppressor defines new targets for uterine leiomyosarcoma therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T, A.Horiuchi, K.Sano, N.Hiraoka, M.Kasai, T.Ichimura, T.Sudo, Y.Tagawa, R.Nishimura, Ol Ishiko, Y.Kanai, N.Yaegashi, H.Aburatani, T.Shiozawa, I.Konishi
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 1 号: 1 ページ: 180-180
  • DOI: 10.1038/srep00180
  • 査読あり
• [雑誌論文] 第3の化学療法薬の追加(今月の臨床卵巣がん--最新の治療戦略)--(初回治療--ファーストラインの化学療法) (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子, 塩沢丹里
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 65 ページ: 878-882
  • NAID: 40018921177
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of steroid receptor cofactors in ovarian endometriosis: involvement of down-regulated SRC-1 expression in the limited growth activity of the endometriotic epithelium (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Horiuchi A, Oka K, Miyamoto T,Kashima H, Shiozawa T
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 456 ページ: 433-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] 卵巣癌腹膜播種性転移の分子機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、 布施谷千穂、林晶子、 菊地範彦、塩沢丹里
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: 59 ページ: 1501-1508
• [雑誌論文] 卵巣癌腹膜播種性転移の分子機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、布施谷千穂、林晶子、菊地範彦、塩沢丹里
  • 雑誌名: 産婦人科の実際 巻: vol1.59 ページ: 1501-1508
• [雑誌論文] 卵巣癌発生の自然史と早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、塩沢丹里
  • 雑誌名: 信州医誌 巻: 58 ページ: 143-151
  • NAID: 130004810154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type-specific roles of histone deacetylase (HDAC) overexpression in ovarian carcinoma: HDACl enhances cell proliferationand HDAC3 stimulates ce11 migration with down-regulation ofE-cadherin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi A,Horiuchi A,Kikuchi N,Hayashi T,FuseyaC,Suzuki A,Konishi I,Shiozawa T.
  • 雑誌名: Int JCancer 巻: 127 ページ: 1332-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of steroid receptor cofactorsin ovarian endometriosis: involvement of down-regulated SRC-1 expression in the limited growth activity of the endometriotic epithelium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A,Horiuchi A,Oka K,Miyamoto T,Kashima H,Shiozawa T.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 456 ページ: 433-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin A2 confers cisplatin resistance to endonletrial carcinoma cells via up-regulation of an Akt-binding Protein, periplakin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A,Horiuchi A,Ashida T,Miyamoto T,Kashima H,Nikaido T,Konishi I,Shiozawa T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 14 ページ: 2305-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oct4 expression in immature teratoma of the ovary: relevance to histologic grade and degree of differentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abiko K,Mandai M,Hamanishi J,Matsumura N,Baba T,Horiuchi A,Mikami Y,Yoshioka S,WakasaT,Shiozawa T,Konishi I..
  • 雑誌名: Am J Surg Patbo1. 巻: 34 ページ: 1842-8
  • 査読あり
• [学会発表] 卵巣子宮内膜症の癌化における mismatch repair(MMR)異常に関連する遺伝子変異の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木昭久、堀内晶子、浅香亮一、布施谷千穂、宮本 強、塩沢丹里
  • 学会等名: 第33回日本エンドメトリオーシス学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] 卵巣癌の初期発生の自然史解析と早期診断の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子, 布施谷千穂, 他
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 症例4 22歳未婚未経妊女性(こんな症例,手術するかしないか,1)腫瘍,クリニカルカンファランス (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 慢性炎症は卵巣子宮内膜症におけるmismatch repair(MMR)異常に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂, 堀内晶子, 他
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 卵巣癌細胞におけるHis tone deacetylase(HDAC)阻害剤と抗癌剤の併用効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林晶子, 堀内晶子, 布施谷千穂, 他
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2011-08-30
• [学会発表] 生涯研修プログラム こんな症例、手術するかしないか 4)症例 422 歳 未婚未経妊女性 子宮頸部高度異形成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会・総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 卵管癌 21 例の臨床病理学的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安藤大史、堀内晶子、宮本 強、橘 涼太、近藤沙織、鹿島大靖、塩沢丹里
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会・総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 慢性炎症は卵巣子宮内膜症におけるmismatch repair(MMR)異常に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林 晶子、菊地範彦、鈴木昭久、岡 賢二、塩沢丹里
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会・総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 卵巣癌の初期発生の自然史解析と早期診断の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子、 布施谷千穂、近藤沙織、橘 涼太、鹿島大靖、宮本 強、塩沢丹里
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会・総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 卵巣癌細胞における Histone deacetylase(HDAC)阻害剤と抗癌剤の併用効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林 晶子、堀内晶子、布施谷千穂、菊地範彦、林 琢磨、塩沢丹里
  • 学会等名: 第63回日本産科婦人科学会・総会・学術講演会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] 卵巣癌発生の自然史と早期診断 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: 第3回大阪産婦人科臨床フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-02-27
• [学会発表] Dienogest は炎症性サイトカインによるミスマッチ修復機構異常を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、 堀内晶子、 林 晶子、岡 賢二、塩沢丹里
  • 学会等名: 第32回日本エンドメトリオーシス学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-22
• [学会発表] Involvement of mismatch repair(MMR)abnormality in the malignant transformation of ovarian endometriosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Fuseya C, Horiuchi A, Kikuchi N,Suzuki A, Takatsu A, Osada R, Shiozawa T
  • 学会等名: International Gynecologic Cancer Society (IGCS 2010)
  • 発表場所: Praha ceska republika
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] HDAC inhibitors increased the efficacy of anticance ragent in ovarian caneer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hayashi, AkikoHoriuchi, ChihoFuseya,Norihiko Kikuchi, SatoshiOhira, Tarri Shiozawa.
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 卵巣子宮内膜症の癌化における mismatch repair(MMR) 異常の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林 晶子、菊地範彦、鈴木昭久、高津亜希子、長田亮介、塩沢丹里
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 卵巣子宮内膜症の癌化におけるミスマッチ修復機構異常の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林 晶子、高津亜希子、鈴木昭久、塩沢丹里
  • 学会等名: 第9回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 卵巣癌発生のNatural Historyと早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: JSAWI2010
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 子宮筋層内に腫瘤を形成した子宮体部明細胞腺癌の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 樋口正太郎、鈴木昭久、橘涼太、鹿島大靖、宮本強、堀内晶子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第48回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Possible role of hypoxia in ovarian cancer progressionSpecia1 0ncology Seminar on " Hypoxia and Cancer" (2010)
  • 著者名/発表者名: Akiko Horiuchi
  • 学会等名: 婦人科腫瘍学セミナー京都大学医学研究科がんプロフェッショナル養成プラン事業
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] 卵巣癌における癌挿制遺伝子Int6およびhypxia inducible factor(HIF)一αサブユニット発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田亮介、堀内晶子、林晶子、布施谷千穂、菊地範彦、三橋祐布子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学構演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 卵巣子宮内膜症におけるmismatich repair(mm)異常の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林晶子、菊地範彦、鈴木昭久、高津亜希子、長田亮介、塩沢丹
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 氣京
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 子宮内膜癌発生における Notch シグナリングの関与の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 三橋祐布子、堀内晶子、宮本 強、鈴木昭久、塩沢丹里
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] HDAC inhibitors increased the efficacy of an ticancer agent in overian cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 林 晶子、堀内晶子、布施谷千穂、菊地範彦 、 大 平 哲 史 、 塩 沢 丹 里
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 卵巣癌発生の Natural History と早期診断 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀内晶子
  • 学会等名: JSAWI2010
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] 慢性炎症は卵巣子宮内膜症における mismatch repair(MMR)異常に関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林 晶子、鈴木昭久、岡 賢二、塩沢丹里
  • 学会等名: 生殖フォーラム
  • 発表場所: 佐賀
• [学会発表] 卵巣子宮内膜症におけるmismatich repair(MMR) 異常の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 布施谷千穂、堀内晶子、林 晶子、菊地範彦、鈴木昭久、高津亜希子、長田亮介、塩沢丹里
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 膀胱壁と癒合し膀胱腫瘍と類似した形態をとった卵巣境界悪性粘液性腫瘍の一例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 橘 涼太、安藤大史、島田智聡、鈴木昭久、鹿島大靖、宮本 強、芦田 敬、岡賢二、堀内晶子、塩沢丹里
  • 学会等名: 第62回日本産科婦人科学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 東京