酸化LDLを認識する新規GPCRのリガンド同定とその動脈硬化進展における役割

• 研究課題/領域番号: 22659013
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,090千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
• キーワード: 酸化リン脂質 / Gタンパク質共役型受容体 / GPCR / 酸化LDL / リゾホスファチジン酸 / 受容体 / 産生酵素 / ノックアウトマウス

研究概要

我々は、オーファンGPCRのリガンド同定を進める過程で酸化リン脂質に反応性を示す新規GPCRを同定した。本研究では、このGPCRのリガンド特異性を含めた生化学的な性状を解析するとともに、機能解析、特に、動脈硬化における機能を探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic biotinylated peptide compounds derived from Asp-hemolysin : Novel potent inhibitors of platelet-activating factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kumagai T, Aoki J, Ebina K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 685 号: 1-3 ページ: 205-212
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous quantitation of sphingoid bases and their phosphates in biological samples by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry (2012)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D, Shiba K, Inoue A, Hama K, Okutani M, Iida N, Saito M, Suzuki K, Kaneko T, Suzuki N, Yamaguchi H, Mano N, Goto J, Hishinuma T, Aoki J, Tomioka Y
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 403巻 号: 7 ページ: 1897-1905
  • DOI: 10.1007/s00216-012-6004-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The β9 Loop Domain of PA-PLA(1)α Has a Crucial Role in Autosomal Recessive Woolly Hair/Hypotrichosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma S, Inoue A, Aoki J, Nishie W, Natsuga K, Ujiie H, Nomura T, Abe R, Akiyama M, Shimizu H
  • 雑誌名: The Journal of Investigative Dermatology 巻: (印刷中) 号: 8 ページ: 2093-2095
  • DOI: 10.1038/jid.2012.96
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sphingosine-1-phosphate transporter Spns2 expressed on endothelial cells regulates lymphocyte trafficking in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S, et al
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: (In press)(未定) 号: 4 ページ: 1416-1426
  • DOI: 10.1172/jci60746
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR34 is a receptor for lysophosphatidylserine with a fatty acid at the sn-2 position (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Makide K, Shuto A, Ikubo M, Inoue A, Suzuki K, Sato Y, Nakamura S, Otani Y, Ohwada T, Aoki J
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 151 号: 5 ページ: 511-518
  • DOI: 10.1093/jb/mvs011
  • NAID: 10031166091
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 3D view of autotaxin (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimasu H, Ishitani R, Aoki J, Nureki O
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci 巻: 33 号: 3 ページ: 138-145
  • DOI: 10.1016/j.tips.2011.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surface loops of extracellular phospholipase A(1) determine both substrate specificity and preference for lysophospholipids (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima N, Inoue A., et al
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 53 号: 3 ページ: 513-521
  • DOI: 10.1194/jlr.m022400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of peroxisomal lipid metabolism by catalytic activity of tumor suppressor H-rev107 (2012)
  • 著者名/発表者名: Uyama T, Ichi I, Kono N, Inoue A, Tsuboi K, Jin XH, Araki N, Aoki J, Arai H, Ueda N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 4 ページ: 2706-2718
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.267575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and biochemical characterization of a novel autotaxin isoform, ATXδ, with a four-amino acid deletion (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto T, Okudaira S, Igarashi K, Hama K, Yatomi Y, Aoki J
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 151 号: 1 ページ: 89-97
  • DOI: 10.1093/jb/mvr126
  • NAID: 10031166046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin regulates vascular development via multiple lysophosphatidic acid(LPA)receptors in zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukiura H, Hama K, Nakanaga K, Tanaka M, Asaoka Y, Okudaira S, Arima N, Inoue A, Hashimoto T, Arai H, Kawahara A, Nishina H, Aoki J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 51 ページ: 43972-43983
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.301093
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA-producing enzyme PA-PLA1a regulates hair follicle development by modulating EGFR signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue A., Arima N., et al
  • 雑誌名: EMBO J 巻: vol.30 号: 20 ページ: 4248-4260
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum autotaxin measurements in pregnant women : application for the differentiation of normal pregnancy and pregnancy-induced hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Fujii T, Iwasawa Y, Nakamura K, Ohkawa R, Igarashi K, Okudaira S, Ikeda H, Kozuma S, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 号: 21-22 ページ: 1944-1950
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.06.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence Probe for Lysophospholipase C/NPP6 Activity and a Potent NPP6 Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyasu Kawaguchi, Takayoshi Okabe, Shinichi, Okudaira, Kenjiro Hanaoka, Yuuta Fujikawa, Takuya Terai, Toru Komatsu, Hirotatsu Kojima, Junken Aoki, Tetsuo Nagano
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 133 号: 31 ページ: 12021-12030
  • DOI: 10.1021/ja201028t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific increase in serum autotaxin activity in patients with pancreatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakai Y, Ikeda H, Nakamura K, Kume Y, Fujishiro M, Sasahira N, Hirano K, Isayama H, Tada M, Kawabe T, Komatsu Y, Omata M, Aoki J, Koike K, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 44 号: 8-9 ページ: 576-581
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2011.03.128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin as a novel serum marker of liver fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Watanabe N, Tejima K, Kume Y, Iwai T, Suzuki A, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Omata M, Igarashi K, Aoki J, Koike K, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 412 号: 13-14 ページ: 1201-1206
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of autotaxin and insight into GPCR activation by lipid mediators (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimasu H, Okudaira S, Hama K, Mihara E, Dohmae N, Inoue A, Ishitani R, Takagi J, Aoki J, Nureki O
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol 巻: 18 号: 2 ページ: 205-212
  • DOI: 10.1038/nsmb.1998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of autotaxin (ATX)/lysophospholipase D (lysoPLD)in submucosal invasive colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazama S, Kitayama J, Aoki J, Mori K, Nagawa H.
  • 雑誌名: J Gastrointest Cancer 巻: 42 ページ: 204-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin and lysophosphatidic acid1 receptor-mediated demyelination of dorsal root fibers by sciatic nerve injury and intrathecal lysophosphatidylcholine (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai J, Uchida H, Matsushita Y, Yano R, Ueda M, Niwa M, Aoki J, Chun J, Ueda H
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 6 ページ: 78-78
  • DOI: 10.1186/1744-8069-6-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an activity-based probe for autotaxin (2010)
  • 著者名/発表者名: Cavalli S, Houben AJ, Albers HM, van Tilburg EW, de Ru A, Aoki J, van Veelen P, Moolenaar WH, Ovaa H
  • 雑誌名: Chembiochem 巻: 11 号: 16 ページ: 2311-2317
  • DOI: 10.1002/cbic.201000349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin controls caudal diencephalon-mesencephalon development in the chick (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi H, Fukui H, Matsuyo A, Tomonari S, Tanaka M, Arai H, Noji S, Aoki J
  • 雑誌名: Dev Dyn 巻: 239 号: 10 ページ: 2647-2658
  • DOI: 10.1002/dvdy.22403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of phosphatidylserine-specific phospholipase A(1)mRNA in human THP-1-derived macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosono H, Homma M, Ogasawara Y, Makide K, Aoki J, Niwata H, Watanabe M, Inoue K, Ohkohchi N, Kohda Y
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: 19 ページ: 759-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon regulates intracellular distribution of adipose differentiation-related protein during triacylglycerol accumulation in the liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasabe N, Ohshima K, Kitazato K, Kato R, Masuda Y, Tsurumaki M, Obama T, Okudaira S, Aoki J, Arai H, Yamaguchi T, Itabe H
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 51 号: 9 ページ: 2571-80
  • DOI: 10.1194/jlr.m004648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakanaga K, Hama K, Aoki J
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 148 号: 1 ページ: 13-24
  • DOI: 10.1093/jb/mvq052
  • NAID: 10027876904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological roles of lysophosphatidic acid signaling through its production by autotaxin (2010)
  • 著者名/発表者名: Okudaira S, Yukiura H, Aoki J
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 92 号: 6 ページ: 698-706
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2010.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel enzyme immunoassay for the determination of phosphatidylserine-specific phospholipase A(1)in human serum samples (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Igarashi K, Ohkawa R, Saiki N, Nagasaki M, Uno K, Hayashi N, Sawada T, Syukuya K, Yokota H, Arai H, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 411 号: 15-16 ページ: 1090-1094
  • DOI: 10.1016/j.cca.2010.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer cell expression of autotaxin controls bone metastasis formation in mouse through lysophosphatidic acid-dependent activation of osteoclasts (2010)
  • 著者名/発表者名: David M, Wannecq E, Descotes F, Jansen S, Deux B, Ribeiro J, Serre CM, Gres S, Bendriss-Vermare N, Bollen M, Saez S, Aoki J, Saulnier-Blache JS, Clezardin P, Peyruchaud O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 3 ページ: e9741-e9741
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0009741
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA(3), a unique G protein-coupled receptor for lysophosphatidic acid (2010)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Aoki J
  • 雑誌名: Prog Lipid Res 巻: 49 号: 4 ページ: 335-342
  • DOI: 10.1016/j.plipres.2010.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalent LIPH founder mutations lead to loss of P2Y5 activation ability of PA-PLA1alpha in autosomal recessive hypotrichosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinkuma S, Akiyama M, Inoue A, Aoki J, Natsuga K, Nomura T, Arita K, Abe R, Ito K, Nakamura H, Ujiie H, Shibaki A, Suga H, Tsunemi Y, Nishie W, Shimizu H
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 31 ページ: 602-10
  • DOI: 10.1002/humu.21235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence for de novo synthesis of lysophosphatidic acid in the spinal cord through phospholipase A2 and autotaxin in nerve injury-induced neuropathic pain (2010)
  • 著者名/発表者名: Ma L, Uchida H, Nagai J, Inoue M, Aoki J, Ueda H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 333 号: 2 ページ: 540-546
  • DOI: 10.1124/jpet.109.164830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin suppresses tumorigenesis in Apc(Min)(/+)mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Kitayama J, Yasuda K, Nio Y, Iwabu M, Okudaira S, Aoki J, Yamauchi T, Kadowaki T, Nagawa H
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 288 号: 2 ページ: 177-82
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2009.06.037
  • 査読あり
• [学会発表] 酸化リン脂質に応答する新規受容体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Ectodomain shedding of TGFα as a versatile readout for GPCR activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: Keystone Symposia G Protein-Coupled Receptors : Molecular Mechanisms and Novel Functional Insights
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] Development and characterization of TGFalpha shedding assay : a novel and powerful method to detect G12/13 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun Ishiguro, 他
  • 学会等名: Keystone Symposia G Protein-Coupled Receptors : Molecular Mechanisms and Novel Functional Insights
  • 発表場所: Banff, Canada
  • 年月日: 2012-02-17
• [学会発表] 生理活性リゾリン脂質の定量系の開発と産生機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 新規GPCRシグナル検出法～TGFalpha切断アッセイ～の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石黒純, 他
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Autotaxin regulates vascular development via multiple LPA receptors in zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Junken Aoki
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-15
• [学会発表] TGF-alpha ectodomain shedding underlies LPA-induced hair formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: 2011 FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] Mechanism of extracellular production of bioactive lysophospholipids using a newly developed LC-MS/MS method (2011)
  • 著者名/発表者名: Asuka Inoue, 他
  • 学会等名: LIPID MAPS Annual Meeting 2011
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-05-02
• [学会発表] TGFα切断アッセイを用いたオーファンGPCRのリガンドスクリーニング (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手ファーマ・バイオフ_オーラム2010
  • 発表場所: 京都、京都大学大学院薬学研究科
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] Lysophosphatidic acid plays a critical role in hair follicle formation through TGF.-alpha release and EGFR transactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥
  • 学会等名: The 27th Naito Conference on Menmbrane Dynamics and Lipid Biology[I]
  • 発表場所: Sapporo,CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO
  • 年月日: 2010-06-29
• [学会発表] TGFα切断アッセイによるGPCRシグナルの検出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 第52回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 群馬、秋森旅館
  • 年月日: 2010-06-15
• [学会発表] Autotaxin and LPA Signaling in Cardiovascular Development (2010)
  • 著者名/発表者名: Junken Aoki
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] Lysophosphatidic acid plays a critical role in hair follicle formation through TGFa release and EGFR transactivation (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上飛鳥
  • 学会等名: Keystone Symposia Bioactive Lipids : Biochemistry and Diseases(D2)
  • 発表場所: Kyoto, Westin Miyako Kyoto
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] TGFα切断アッセイによるG12/13シグナルの検出 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 第7回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京、日本科学未来館 みらいCANホール
  • 年月日: 2010-05-07
• [学会発表] 新規GPCRシグナル検出法-TGFα切断アッセイ・の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒純
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡、静岡県コンベンションアーツセンター
  • 年月日: 2010-03-28
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seika/H21/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~seika/H21/index.html
• [産業財産権] オートタキシンアイソフォーム特異的抗体および検出方法 (2011)
  • 発明者名: 青木淳賢、五十嵐浩二
  • 権利者名: 株式会社東ソー、東北大学
  • 産業財産権番号: 2011-150054
  • 出願年月日: 2011-07-06
• [産業財産権] 自己免疫疾患治療薬のスクリーニング方法 (2011)
  • 発明者名: 青木淳賢、巻出久美子、井上飛鳥、大和田智彦、井久保仁也、尾谷優子
  • 権利者名: 東北大学、東京大学
  • 産業財産権番号: 2011-112881
  • 出願年月日: 2011-05-29
• [産業財産権] ホスファチジルセリン特異的ホスホリパーゼA1測定による全身性エリテマトーデスの検査方法および検査薬 (2010)
  • 発明者名: 沢田哲治、矢冨裕、中村和宏、青木淳賢、五十嵐浩二
  • 権利者名: 株式会社東ソー、東京大学、東北大学
  • 産業財産権番号: 2010-172068
  • 出願年月日: 2010-07-30