オキシトシンの新規機能の展開:摂食制御の神経経路と生理的病態的役割

• 研究課題/領域番号: 22659044
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究分担者: 中田 正範 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10305120) ; 前島 裕子 自治医科大学, 医学部, 助教 (40438669)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: Oxytocin / Nesfatin-1 / 摂食 / 体重 / 室傍核 / オキシトシン / POMC / 視床下部

研究概要

室傍核nesfatin-1(Nesf)-オキシトシン(Oxt)ニューロン系の下流神経経路と上流制御系
(1) Oxtニューロン神経終末は延髄孤束核(NTS) POMCに加えて、視床下部弓状核(ARC) POMCニューロンにコンタクトしていた。Oxtの脳室内投与により弓状核POMCニューロンにc-FOS発現が見られた。Oxtは単離弓状核POMCニューロンの細胞内Ca^<2+>を増加させた。以上の結果より、Oxtは弓状核POMCニューロンにも神経伝達することが明らかとなった。
(2) 48時間絶食後に2時間再摂食させた条件で、室傍核(PVN) Oxt及び弓状核POMCニューロンのmRNAは変化せず、Oxt-mRFP-Tgラットの室傍核RFP蛍光の更なる増加は捉えられなかった。
(3)室傍核Oxtニューロンを制御しているNesfニューロンが、食事因子の高グルコースとインスリンにより活性化されることを明らかにした。
末梢投与Oxtの摂食・代謝作用
(1) Oxtは、求心性迷走神経から単離したNodose Ganglion Neuronに直接作用して細胞内Ca^<2+>を増加させることを観察した。
(2)高脂肪食負荷により肥満したマウスにOxtの末梢投与(皮下および浸透圧ポンプ)を2週間行ったところ、延髄孤束核と室傍核が活性化され、摂食抑制とエネルギー消費亢進により体重が減少し、内臓脂肪蓄積・脂肪肝・高血糖が改善した。末梢投与Oxtの中枢情報伝達と抗肥満・抗メタボリックシンドローム効果について論文を発表し(Aging 3 : 1169-1177, 2011)、特許を出願した。
Nesfのストレス応答への関与
(1)ラットに拘束ストレスを負荷すると、ストレス関連神経核に局在するNesfニューロンが活性化された。
(2) Nesfを脳室内投与すると、ストレス関連神経核のCRH・ノルアドレナリン・セロトニンニューロンが活性化され、さらに、血中ACTH,コルチコステロンレベルが上昇した。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass (2011)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y., Iwasaki Y., Yamahara Y., Kodaira M., Sedbazar U., Yada T.
  • 雑誌名: Aging(Albany NY) 巻: 3(12) ページ: 1169-1177
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22184277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin suppresses ghrelin-induced calcium signaling in neuropeptide Y neurons of the hypothalamic arcuate nucleus (2011)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y., Kohno D., Iwasaki Y., Yada T.
  • 雑誌名: Aging(Albany NY) 巻: 3(11) ページ: 1092-1097
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22081645
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMP-activated protein kinase activates neuropeptide Y neurons in the hypothalamic arcuate nucleus to increase food intake in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohno D., Sone H., Tanaka S., Kurita H., Gantulga D., Yada T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 499(3) ページ: 194-198
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21658429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca^<2+> influx through L-type channels in mouse isletβ-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata M., Manaka K., Yamamoto S., Mori M., Yada T.
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 58(4) ページ: 305-313
  • NAID: 10029588379
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida K., Dezaki K., Damdindorj B., Inada H., Shiuchi T., Mori Y., Yada T., Minokoshi Y., Tominaga M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(1) ページ: 119-126
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20921208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca^<2+> influx through L-type channels in mouse islet β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata M
  • 雑誌名: Endocr.J. 巻: 58 ページ: 305-313
  • NAID: 10029588379
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMP-activated protein kinase activates neuropeptide Y neurons in the hypothalamic arcuate nucleus to increase food intake in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohno D
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 499 ページ: 194-198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin suppresses ghrelin-induced calcium signaling in neuropeptide Y neurons of the hypothalamic arcuate nucleus (2011)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 3 ページ: 1092-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass (2011)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 3 ページ: 1169-1177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida K
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca^<2+> influx through L-type channels in mouse islet β-cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata M
  • 雑誌名: Endocr.J.Epub ahead of print
  • NAID: 10029588379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone, noradrenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenal axis (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N., Maejima Y., Sedbazar U., Ando A., Kurita H., Damdindorj B., Takano E., Gantulga D., Iwasaki Y., Kurashina T., Onaka T., Dezaki K., Nakata M., Mori M., Yada T.
  • 雑誌名: Aging(Albany NY) 巻: 2(11) ページ: 775-784
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20966530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term infusion of brain-derived neurotrophic factor reduces food intake and body weight via a corticotropin-releasing hormone pathway in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (2010)
  • 著者名/発表者名: Toriya M., Maekawa F., Maejima Y., Onaka T., Fujiwara K., Nakagawa T., Nakata M., Yada T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 22(9) ページ: 987-995
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20561155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-islet PACAP protects pancreaticβ-cells against glucotoxicity and lipotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakata M., Shintani N., Hashimoto H., Baba A., Yada T.
  • 雑誌名: J. Mol. Neurosci 巻: 42(3) ページ: 404-410
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20461496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-islet PACAP protects pancreatic β-cells against glucotoxicity and lipotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakata M
  • 雑誌名: J.Mol.Neurosci. 巻: 42 ページ: 404-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term infusion of brain-derived neurotrophic factor reduces food intake and body weight via a corticotropin-releasing hormone pathway in the paraventricular nucleus of the hypothalamus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Toriya M
  • 雑誌名: J.Neuroendocrinology 巻: 22 ページ: 987-995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stressor-responsive central nesfatin-1 activates corticotropin-releasing hormone, noradrenaline and serotonin neurons and evokes hypothalamic-pituitary-adrenalaxis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 2 ページ: 775-784
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部室傍核Nesfatin-1-Oxytocinによる摂食調節と病態的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] オキシトシンの摂食制御経路に弓状核POMCニューロンが関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] OLETFラットの過食・肥満は孤束核POMCと室傍核オキシトシンの低下による (2011)
  • 著者名/発表者名: Sedbazar Udval
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] 視床下部室傍核nesfatin-1ニューロンのレプチン、CCKによる活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: Gantulga Darambazar
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] グレリンによる膵ランゲルハンス島β細胞の新しいインスリン分泌制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 視床下部室傍核の新規摂食調節因子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] インスリンによるインスリン受容体カスケードを介した求心性迷走神経細胞Ca^<2+>シグナリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩崎有作
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] TRPM2は細胞内Ca^<2+>濃度変化依存的及び非依存的にインスリン分泌を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田邦敏
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signalling in the paraventricular nucleus causes anorexia via melanocortin pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y
  • 学会等名: 46th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] 中枢・交感神経の調節異常と食塩感受性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: 第67回日本循環器心身医学会
  • 発表場所: 自治医科大学
• [学会発表] Nesfatin-1はオキシトシン-メラノコルチン系を介して摂食抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signaling in the paraventricular nucleus causes melanocortin-dependent anorexia (2010)
  • 著者名/発表者名: Udval Sedbazar
  • 学会等名: 日本味と匂学会第44回大会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] 視床下部室傍核Nesfatin-1はレプチン非依存性にOxytocin-POMC摂食抑制経路を作動する (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: 第28回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] 視床下部Nesfatin-1によるOxytocin・POMC依存性摂食抑制経路 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] Kv2.1-channel currents are mediated by phosphorylation of the channels during glucose stimulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M
  • 学会等名: The American Diabetes Association 70^<th> scientific sessions(Diabetes : 59(suppl.1)A454)
  • 発表場所: Orlando, Florida
• [学会発表] Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signalling in the paraventricular nucleus causes anorexia via melanocortin pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y
  • 学会等名: 46^<th> EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] TRPM2とインスリン分泌 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田邦敏
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] グレリンによるインスリン分泌制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] Nesfatin-1は求心性迷走神経細胞の細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させる:末梢Nesfatin-1の摂食抑制経路 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩崎有作
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
• [学会発表] 膵β細胞Kv2.1チャネルの代謝依存性調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加計正文
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kv2.1チャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 膵島内インスリン分泌促進因子としてのNesfatin-1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] AAV1-mediated IL-10 gene-delivery improves glucose and energy metabolism in high-fat diet-induced obese mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakata M
  • 学会等名: 第16回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 宇都宮
• [学会発表] Nesfatin-1-regulated oxytocinergic signaling in the paraventricular nucleus causes melanocortin-dependent anorexia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Udval Sedbazar
  • 学会等名: 日本味と匂学会第44回大会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] インスリンによる求心性迷走神経細胞活性化とシグナル伝達 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩崎有作
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] AgRPニューロンによる骨代謝 (2010)
  • 著者名/発表者名: 笹沼秀幸
  • 学会等名: 第25回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 京都
• [図書] 中枢・末梢ネスファチンによる摂食制御と神経経路. Clinical Neuroscience (2012)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子、Udval Sedbazar、矢田俊彦
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Clinical Neuroscience (2012)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Nesfatin-1による摂食・糖代謝調節の機構と意義.実験医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子、矢田俊彦
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Nesfatin-1の摂食抑制神経経路およびストレス、循環、生殖における役割.日本薬理学雑誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子、Sedbazar Udval、岩崎有作、高野英介、矢田俊彦
  • 出版者: 金芳堂,日本薬理学会誌出版部
• [図書] 膵臓の内分泌機能と炭水化物代謝の調節(翻訳). Inギャノング生理学.原書23版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 出版者: 丸善出版株式会社
• [図書] 日本薬理学雑誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 出版者: 金芳堂日本薬理学会誌出版部
• [図書] 実験医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 前島裕子
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 膵臓の内分泌機能と炭水化物代謝の調節(翻訳).Inギャノング生理学.原書23版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦
  • 出版者: 丸善出版株式会社
• [図書] インスリン分泌におけるカルシウムシグナリングの役割. In糖尿病ナビゲーター第2版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也、中田正範、矢田俊彦
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] その他のインクレチン. In DPP-4阻害薬のすべて (2010)
  • 著者名/発表者名: 中田正範、矢田俊彦
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] その他のインクレチン.In DPP-4阻害薬のすべて (2010)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] インスリン分泌におけるカルシウムシグナリングの役割.In糖尿病ナビゲーター第2版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 出版者: メディカルビュー社
• [備考] 新聞掲載日本経済新聞夕刊平成23年12月21日(水曜日)読売新聞朝刊平成23年12月25日(日曜日)新聞掲載
• [備考] ホームページ掲載URL :日本経済新聞(電子版)平成23年12月21日(水曜日) 10 : 34
  • URL: http://www.nikkei.com/news/category/article/g=96958A9C93819695E0E2E2E6E78DE0E3E3E0E0E2E3E39180E2E2E2E2;at=ALL
• [備考]
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm
• [産業財産権] 肥満・メタボリックシンドローム治療薬、及びその動物の治療方法 (2011)
  • 発明者名: 矢田俊彦(届出・代表)、前島裕子、岩崎有作
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 産業財産権番号: 2011-271652
  • 出願年月日: 2011-12-12
• [産業財産権] 食欲調整剤、治療薬、健康食品、動物用飼料、及び食欲調整方法 (2011)
  • 発明者名: 矢田俊彦(届出・代表)、栗田英治、シューカイ
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 産業財産権番号: 2011-177985
  • 出願年月日: 2011-08-16
• [産業財産権] 食欲調整剤、治療薬、健康食品、動物用飼料、及び食欲調整方法 (2011)
  • 発明者名: 矢田俊彦
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 産業財産権番号: 2011-177985
  • 出願年月日: 2011-08-16
• [産業財産権] 肥満・メタボリックシンドローム治療薬、及びその動物の治療方法 (2011)
  • 発明者名: 矢田俊彦
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 産業財産権番号: 2011-271652
  • 出願年月日: 2011-12-12