転写因子Nrf1の神経細胞恒常性維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22659056
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 勝岡 史城 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30447255)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2010年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: Nrf1 / 転写制御機構 / 神経変性疾患

研究概要

アルツハイマー病、パーキンソン氏病などに代表される神経変性疾患は、高齢化社会において、生活の質を脅かす疾患の一つである。そかし、その病態の発症・進行の機構は不明な点が多い。bZIP型転写因子のNrf1の欠失マウスは、異常タンパク質の蓄積を伴ったヒトの進行性神経変性疾患に極めて類似した症状を示す。本計画では、Nrf1欠失マウスの解析を通して、その破綻・異常タンパク質の蓄積に至る分子機構を理解することで、ヒトの神経変性疾患に対する新たな知見を得ることを目的とする。
Nrf1欠失マウス由来の神経初代培養細胞を用いたマイクロアレイ解析を実施した。その結果、Nrf1の欠失で発現に影響を受ける遺伝子は、これまでに報告されてきたNrf2が制御する生体防御関連の標的遺伝子とは異なる事が示された。また、Nrf1欠失マウス脳組織においての遺伝子発現解析を実施し、同様の結果を得ている。したがって、Nrf1は、Nrf2とは異なる標的遺伝子の発現制御を介して、神経細胞の恒常性の維持に寄与していると考えられた。Nrf1が直接制御する標的遺伝子の同定を試みるために、Nrf1のクロマチン免疫沈降解析(ChIP)を計画した。ChIP解析に用いる抗体の検討を行ったが特異性の高い抗体は得られなかったので、申請計画に記したように、Nrf1のパートナー因子である小Maf群因子に対する抗体を用いて、ChIPシークエンス解析を実施した。その結果、小Mafの結合部位は、Ataxin-1などの神経変性と関連した遺伝子の制御領域に結合していることが明らかなり、病態発症との関連が示唆された。上記の結果の一部は、学会発表として報告し、また、誌上発表の予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 and selenoproteins are essential for maintaining oxidative homeostasis in erythrocytes and protecting against hemolytic anemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Y, Suzuki T, Shimizu R, Kelly VP, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 986-996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein aggregation, not polyubiquitin conjugation, serves as a signal forselective autophagy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Riley BE, Kaiser SE, Shaler TA, Ham T, Hipp MS, Sofos E, Ng ACY, Lage K, Xavier RJ, Ryu K-Y, Yamamoto M, Ishii T, Tanaka K, Mizushima N, Komatsu M, Kopito RR.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 191 ページ: 537-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Luminal alkalization attenuates superoxide production induced by fattyacid-bound albumin in renal proximal tubular cells through Pyk2-dependent pathways. (2011)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Abe M, Moriguchi T, Yanagisawa-MiyazawaN, Shibata E, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki T, Tanemoto M, Abe T, Sato H, Yamamoto M, Ito S.
  • 雑誌名: J Am See Nephrol 巻: 22 ページ: 635-648
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD36 participates in a signaling pathway that regulates ROS formation inmurine VSMC. (2011)
  • 著者名/発表者名: Li W, Febbraio M, Reddy SP, Yu D-Y, Yamamoto M, Silverstein RL.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120 ページ: 3996-4006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Modulation of Keratin Expression by Sulforaphane Occurs via Nrf2-dependent and -independent Pathways in Skin Epithelia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kerns M, Depianto D, YamamotoM, Coulombe PA.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 23 ページ: 4068-4057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Involvement of Oxidative Stress in 5-Fluorouracil-Mediated Myelosuppression in Mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Numazawa S, Sugihara K, Miyake S, Tomiyama H, Hida A, HatsunoM, Yamamoto M, Yoshida T.
  • 雑誌名: Basic Clin Pharmacol Toxicol. 巻: 108 ページ: 40-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitro-fatty acids and cyclopentenone prostaglandins share strategies to activate the Keapl-Nrf2 system : study using GFP transgenic zebrafish. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsujita T, Li L, Nakajima H, Nakajima-Takagi Y, Kawakami K, Freeman B, Yamamoto M, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 46-57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular determinants for small Maf protein control of platelet production. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H, Fujita R, Takayama M, Inoue A, Katsuoka F, Bresnick EH, Yamamoto M.Molecular determinants for small Maf protein control of platelet production.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 ページ: 151-162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible disruption of autophagy in the lung causes airway hyper-responsiveness. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kubo H, Taguchi K, Suzuki T, Komatsu M, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Common 巻: 405 ページ: 13-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 degron-fused reporter system ; a new tool for specific evaluation of Nrf2 inducers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Hirotsu, Fumiki Katsuoka, Ken Itoh, Masayuki Yamamoto.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 406-415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central nervous system-specific deletion of transcription factor Nrf1 causes progressive motor neuronal dysfunction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Kobayashi, Takako Tsukide, Tomohiro Miyasaka, Tomoko Morita, Tatsuya Mizoroki, Yoshiro Saito, Yasuo Ihara, Akihiko Takashima, Noriko Noguchi, Akiyoshi Fukamizu, Yosuke Hirotsu, Makiko Ohtsuji, Fumiki Katsuoka, Masayuki Yamamoto.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 印刷中(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of the Keapl-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution. (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16 ページ: 123-140
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of the negative regulator of Nrf2, Keapl: A historical overview. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itch K, Mimura J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 13 ページ: 1665-1678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global downstream pathway analysis reveals a dependence of oncogenic NF-E2-related factor 2 mutation on the mTOR growth signaling pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Saito S, Kokubu A, Suzuki T, Yamamoto M, Hirohashi S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 70 ページ: 9095-9105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notchl signaling by Nrf2 : Implications for tissue regeneration. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi N, Shin S, Slocum SL, Agoston ES, Wakabayashi J, Kwak M-K, Misra V, Biswal S, Yamamoto M, Kensler TW.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 3 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggressive mammary carcinoma progression in Nrf2 knockout mice treated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Becks L, Prince M, Burson H, Christophe C, Broadway M, Itoh K, Yamamoto M, Mathis M, Orchard E, Shi R, McLarty J, Pruitt K, Zhang S, Kleiner-Hancock HE.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 10 ページ: 540-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 is closely related to allergic airway inflammatory responses induced bylow-dose diesel exhaust particles in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li YJ, Takizawa H, Azuma A, Kohyama T, Yamauchi Y, Takahashi S, Yamamoto M, Kawada T, Kudoh S, Sugawara I.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 137 ページ: 234-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of SLCIIA2 Expression is essential to maintain duodenal integrity during dietary iron overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirase T, Mori K, Okazaki Y, Itoh K, Yamamoto M, Tabuchi M, Kishi F, Jiang L, Akatsuka S, Nakao K, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 177 ページ: 677-685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, Suzuki T, Winnard PT Jr, Raman V, Ebina M, Nukiwa T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 31 ページ: 1833-1843
  • 査読あり
• [雑誌論文] The critical role of nitric oxide signaling, via protein S-guanylation and nitratedcyclic GMP,in the antioxidant adaptive response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Ihara H, Tong KI, Ida T, Okamoto T, Ahtesham AK, Ishima Y, Motohashi H, Yamamoto M, Akaike T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 23970-23984
• [雑誌論文] The anemia of the newborn induces erythropoietin expression in the developing mouse retina. (2010)
  • 著者名/発表者名: Scheerer N, Dunker N, Imagawa S, Yamamoto M, Suzuki N, Fandrey J.The anemia of the newborn induces erythropoietin expression in the developing mouse retina.
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 巻: 299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-Induced Neovascularization by Enhancing the Inflammatory Response. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichihara S, Yamada Y, Liu F, Murohara T, Itoh K, Yamamoto M, Ichihara G.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vase Biol 巻: 30 ページ: 1553-1556
  • 査読あり
• [雑誌論文] The flavanol(-)-epicatechin prevents stroke damage through the Nrf2/HO1 pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shah ZA, Li RC, Ahmad AS, Kensler TW, Yamamoto M, Biswal S, Dore S.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 30 ページ: 1951-1961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of cytoprotective functions supported by graded expression of Keapl. (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Maher J, Suzuki T, Kawatani Y, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 30 ページ: 3016-3026
• [雑誌論文] Cytochrome P450 2A5 constitutive expression and induction by heavy metalsH, is dependent on redox-sensitive transcription factor Nrf2 in liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: lammsa v, levonen AL, Leinonen H Yla-Herttuala S, Yamamoto M, Hakkola J.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 23 ページ: 977-985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of Nrf2 deficient transgenic mice reveals cellular defense and lipid metabolism as primary Nrf2-dependent pathways in the liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kitteringham NR, Abdullah A, Walsh J, Randle L, Jenkins RE, Sison R, Goldring CE, Sanderson C, Williams S, Higgins L, Yamamoto M, Hayes J, Park BK.
  • 雑誌名: J Proteomics 巻: 73 ページ: 1612-1631
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of hierarchical regulation for Gatal and NF-E2 p45 gene expression in megakaryopoiesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama M, Fujita R, Suzuki M, Okuyama R, Aiba S, Motohashi H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 30 ページ: 2668-2680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased susceptibility of Nrf2 null mice to 1-bromopropane-induced hepatotoxicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Liu F, Ichihara S, Valentine WM, Itch K, Yamamoto M, Mohideen SS, Kitoh J, Ichihara G.
  • 雑誌名: Toxicol Sci 巻: 115 ページ: 596-606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Nrf2 in retinal vascular development and the vaso-obliterative phase of oxygen-induced retinopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Prow TW, Bhutto IA, Yerrapureddy A, McLeod DS, Yamamoto M, Reddy SP, Lutty GA.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 90 ページ: 493-500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 protects against pulmonary fibrosis by regulating the lung oxidant level and Th1/Th2 balance. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Ishii Y, Morishima Y, Yageta Y, Haraguchi N, Itch K, Yamamoto M, Hizawa N.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 11 ページ: 31-42
  • NAID: 120007138178
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcriptome of Nrf2^-/- Mice provides evidence for impaired cell cycle progression in the development of cigarette-smoke-induced emphysematous changes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gebel S, Diehl S, Pype J, Friedrichs B, Weiler H, Schuller J, Xu H, Taguchi K, Yamamoto M, Muller T.
  • 雑誌名: Tox Sci 巻: 115 ページ: 238-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Select heterozygous Keapl mutations have a dominant-negative effect on wild-type Keapl in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Maher J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 1700-1709
  • 査読あり
• [雑誌論文] The rise of antioxidant signaling-the evolution and hormetic actions of Nrf2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Maher J, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Antioxidant Redox Biol 巻: 244 ページ: 4-15
  • 査読あり
• [学会発表] Embryonic lethality and fetal liver hypoplasia in mice lacking all three small Maf proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiki Katsuoka, Hiromi Yamazaki, Hozumi Motohashi, James Douglas Engel, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 9th Japanese Biochemical Society(JBS)Bio-Frontier Symposium2010/5th International Symposium on GATA factors.
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Functional Roles of NF-E2 p45 in the Regulation of Platelet Activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Rie Fujita, Mariko Takayama-Tsujimoto, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 9th Japanese Biochemical Society Bio-Frontier Symposium2010/5th International Symposium on GATA factors.
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Analysis of the Role of Nrf2-Keapl System in Hematopoietic Stem Cell. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shohei Murakami, Hozumi Motohashi, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 9th Japanese Biochemical Society Bio-Frontier Symposium2010/5th International Symposium on GATA factors.
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Stress response of megakaryocytes alters inherent reactivity of platelets. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hozumi Motohashi, Rie Fujita, Hironori Satoh, Hiroyuki Aburatani, Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] ニトロ化環状ヌクレオチドによるタンパク質S-グアニル化を介する酸化ストレス適応応答の分子機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元、澤智裕、居原秀、Kit ITong、井田智章、岡本竜哉、Ahmed Khandaker Ahtesham、本橋ほづみ、山本雅之、赤池孝章
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Regulation of platelet reactivity by transcription factor NF-E2 p45 in megakaryocytes (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤田理恵、高山昌理子、本橋ほづみ、山本雅之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Cytoplasmic and nuclear degradation mechanisms regulate biological function of the transcription factor Nrf1 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森田智子, 土谷佳樹, 金美姫, 家村俊一郎, 突出貴子, 夏目徹, 山本雅之, 小林聡
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 転写因子Nrf1とNrf2の中枢神経系における機能的差異の検証 (2010)
  • 著者名/発表者名: 弘津陽介, 勝岡史城, 小林聡, 山本雅之
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 生体のストレス応答の分子基盤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会研修便新用講習会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] 酸素と医学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 創生応用医学研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞(Erythropoietin Producing Cells) (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第74回日本皮膚科学会学術大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] 発癌性物質や酸化ストレスに応答する生体防御系センサーの構造基盤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒河博文、本橋ほづみ、佐藤主税、山本雅之
  • 学会等名: ターゲットタンパク研究プログラム平成22年度成果発表会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-20
• [学会発表] Molecular basis of CNC and small Mafdimer function in neural tissues. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fumiki Katsuoka.
  • 学会等名: Jomada Cientifica-Regulatory mechanisms in inflammatory processes.
  • 発表場所: スペイン、バレンシア
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] 酸化ストレス応答の分子基盤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 日本分子脳神経外科学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 宿主におけるNrf2欠損はMDSCs細胞に著明な酸化ストレスの蓄積を誘導し、肺癌転移に対して有利な微小環境を創造する (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大希、森口尚、田口恵子、海老名雅仁、貫和敏博、山本雅之
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 転写因子Nrf2はヒト肺線癌細胞株A549でosteopontinの発現を増加させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 光石陽一郎、本橋ほづみ、貫和敏博、山本雅之
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 環境応答の分子基盤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 平成22年度ターゲットタンパクプロジェクト産学懇談会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-07
• [学会発表] Nrf2-Keapl System and Respiratory Diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yamamoto.
  • 学会等名: The 6th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-06-14
• [学会発表] 環境応答の分子基盤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 分子生物学会第10回春季シンポジウム
  • 発表場所: 松島
  • 年月日: 2010-06-08
• [学会発表] Keapl-Nrf2 system and cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Yamamoto
  • 学会等名: Tuesday Special Seminar, Cancer Research Institute of seonl National University
  • 発表場所: 韓国、ソウル
  • 年月日: 2010-06-01
• [図書] Diabetes Frontier (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇留野晃、森口尚、山本雅之
  • 出版者: メディカルレビュー社