特異抗体結合フェライトスーパービーズによる免疫標的療法の創成

• 研究課題/領域番号: 22659151
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 日比 紀文 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50129623)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2010年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 免疫記憶 / フェライト粒子 / 分指標的 / 生物学的製剤

研究概要

抗TNF-α抗体、TNF-α受容体分子をビーズ表面ポリスチレン内のエポキシ基を抗TNFα抗体内ヒトFc部位と結合することによって、抗TNF-α抗体(Infliximab;レミケード)結合蛍光・磁性ビーズ(IFXビーズ)を作成した。本ビーズは;
1)ヒト単球に結合するがリンパ球には結合しないことを証明した。
2)ヒト単球、特に、CD14+CD16+の活性化単球に対し強い結合能があることを示した。さらに、HLA-DR発現量、TNF-α発現量、CD80/CD86分子発現量とも相関しており、本ビーズは主に炎症惹起性の病的単球を標的とすることを示した。
3)本ビーズを用いて吸着されるヒト単球は経時的にアポトーシスを誘導することを示した。また、本ビーズ濃度依存性にアポトーシスを誘導することも明らかとなった。
4)本ビーズの正常マウスへの投与で安全性を確認した。特に、赤血球数、肝臓酵素や血中Fe濃度に異常のないことを確認した。
5)生体での磁気誘導によって、マウスでの本ビーズの局在を制御できることを示した。すなわち、脾臓付近への磁石誘導によって、脾臓への本ビーズの本頻度の移行に成功している。
6)現在、マウス大腸炎モデルでの検討を行うためのキメラTNFα受容体分子(エンブレム;エタネルセプト)結合蛍光・磁性ビーズの作成は技術的な困難性のため現在でも成功していないが、今後も動物モデルでの応用も考え、克服していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Successful treatment of a large hyperplastic polyp in the jejunum by using single-balloon enteroscopy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Imaeda H, Sujino T, Hosoe N, Naganuma M, Ebinuma H, Okamoto S, Nishizawa T, Takahashi M, Iwao Y, Kameyama K, Mukai M, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated IL-7 receptor (alpha) expression on colitogenic memory CD4+ T cells may participate in the development and persistence of chronic colitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinohara T, Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Totsuka T, Ikuta K, Watanabe M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 2623-2632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial regression of duodenal lesions of intestinal follicular lymphoma after antibiotic treatment. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi T, Imaeda H, Kizaki M, Hosoe N, Suzuki H, Ogata H, Iwao Y, Kameyama K, Ikeda Y, Hibi T.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: 22 ページ: 316-318
  • NAID: 10028187355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical results of observation of the upper gastrointestinal tract by transgastrostomic endoscopy using an ultrathin endoscope. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imaeda H, Hosoe N, Nakamizo H, Kashiwagi K, Suzuki H, Saito Y, Suganuma K, Ida Y, Matsuzaki J, Iwasaki E, Iwao Y, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 25 ページ: 1850-1854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Competition between colitogenic Th1 and Th17 cells contributes to the amelioration of colitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Kanai T, Sujino T, Ono Y, Hayashi A, Okazawa A, Kamada N, Matsuoka K, Hisamatsu T, Okamoto S, Takaishi H, Inoue N, Ogata H, Hibi T.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 40 ページ: 2409-2422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imbalance of NKp44(+)NKp46(-) and NKp44(-)NKp46(+) natural killer cells in the intestinal mucosa of patients with Crohn's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takayama T, Kamada N, Chinen H, Okamoto S, Kitazume MT, Chang J, Matuzaki Y, Suzuki S, Sugita A, Koganei K, Hisamatsu T, Kanai T, Hibi T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139 ページ: 882-892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte chemoattractant protein-1 contributes to gut homeostasis and intestinal inflammation by composition of IL-10-producing regulatory macrophage subset. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Hisamatsu T, Kamada N, Kitazume MT, Honda H, Oshima Y, Saito R, Takayama T, Kobayashi T, Chinen H, Mikami Y, Kanai T, Okamoto S, Hibi T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 184 ページ: 2671-2676
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway accelerates the liver damage of Concanavalin A-induced hepatitis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ojiro K, Ebinuma H, Nakamoto N, Wakabayashi K, Mikami Y, Ono Y, Po-Sung C, Usui S, Umeda R, Takaishi H, Yamagishi Y, Saito H, Kanai T, Hibi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 399 ページ: 744-749
  • 査読あり
• [学会発表] Current Therapy of IBD-Current Concepts (2010)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文
  • 学会等名: IBD Symposium in Taipei
  • 発表場所: 台湾
  • 年月日: 2010-08-21
• [学会発表] 血漿アミノ酸プロファイルを用いた炎症性腸疾患の診断・活動性モニタリング (2010)
  • 著者名/発表者名: 久松理一、井上詠、松岡克善、斉藤理子、筋野智久、米野和明、三好潤、三上洋平、岩男泰、緒方晴彦、金井隆典、日比紀文、安藤朗、藤山佳秀、内山和彦、高木智久、内藤裕二、吉川敏一
  • 学会等名: 難治性腸管障害調査研究班
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-30
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎治療の新展開 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文
  • 学会等名: 第89回日本消化器内視鏡学会九州支部例会支部例会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] Immunomodulation therapy for IBD (2010)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文
  • 学会等名: 2010 Immune-Mediated Digestive Diseases Forum in China
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2010-06-13
• [学会発表] Japanese Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Experience Improved Quality of Life With Adalimumab Treatment (2010)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2010
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2010-05-03
• [学会発表] 炎症性腸疾患に対する抗体療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 日比紀文
  • 学会等名: 第107回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-11
• [学会発表] 炎症性腸疾患をアミノ酸代謝から考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 久松理一、日比紀文
  • 学会等名: 第8回日本機能性食品医用学会総会シンポジウムI免疫と機能性食品
  • 発表場所: 大津ピアザ淡海